Cross-Talk Between Histamine H2 Receptor and Glucocorticoid Receptor: Potential Implications in Acute Myeloid Leukemia Treatment.

چکیده اصلی

This study investigates the impact of histamine H2 receptor activation on glucocorticoid receptor (GR)-mediated transcriptional activity, as well as its effects on leukemic cell proliferation and chemotherapy resistance. We demonstrate that activation of the histamine H2 receptor by its specific agonist, amthamine, enhances GR transcriptional activity induced by dexamethasone in both artificial promoter-driven luciferase reporter assays and endogenous GR-responsive genes. Mechanistically, histamine H2 receptor signaling exerts a dual regulatory effect: an inhibitory influence mediated by cAMP and a stimulatory effect through inhibition of the PI3K-AKT-mTOR-S6K pathway and activation of the ERK pathway. Furthermore, while dexamethasone reduces leukemic cell proliferation at high doses, it increases it at lower concentrations, an effect that is abrogated by amthamine. Moreover, the combination of the glucocorticoid and the H2 agonist reestablishes leukemic cell sensitivity to cytarabine, thereby restoring its cytotoxicity. Together, these findings offer insight into the molecular mechanisms and therapeutic potential of the interplay between histamine H2 ligands and GR agonists, and may help guide dosage optimization and mitigate the well-known side effects of glucocorticoid therapy, with potential clinical implications for the treatment of acute myeloid leukemia.

ترجمه فارسی چکیده

این مطالعه اثر فعال‌سازی گیرنده هیستامین H2 بر فعالیت ترنسکریپتونی گیرنده کورتیکواستروئیدی (GR) و همچنین اثرات آن بر تکثیر سلول‌های لنکوئیک و مقاومت به شیمی‌درمانی را بررسی می‌کند. ما نشان می‌دهیم که فعال‌سازی گیرنده هیستامین H2 توسط آگونیست خاص آن، آمتامین، فعالیت ترنسکریپتونی GR را که توسط دکسامتازون القا می‌شود، در آزمون‌های گزارشگر لوسیرافه و ژن‌های پاسخ‌دهنده GR افزایش می‌دهد. مکانیسمی، سیگنالینگ گیرنده هیستامین H2 اثر تنظیمی دوگانه ایجاد می‌کند: یک تأثیر مهارگر mediated توسط cAMP و یک اثر تحریک‌کننده از طریق مهار مسیر PI3K-AKT-mTOR-S6K و فعال‌سازی مسیر ERK. علاوه بر این، در حالی که دکسامتازون در دوزهای بالا تکثیر سلول‌های لنکوئیک را کاهش می‌دهد، در غلظت‌های پایین آن را افزایش می‌دهد و این اثر توسط آمتامین خنثی می‌شود. علاوه بر این، ترکیب کورتیکواستروئید و آگونیست H2 حساسیت سلول‌های لنکوئیک به سیتارابین را بازمی‌گرداند و thereby restoring its cytotoxicity. این یافته‌ها، در کنار هم، بینش‌هایی در مورد مکانیسم‌های مولکولی و پتانسیل درمانی تعامل لیگاند‌های هیستامین H2 و آگونیست‌های GR ارائه می‌دهند و ممکن است به بهینه‌سازی دوز و کاهش عوارض شناخته‌شده درمان کورتیکواستروئید کمک کند.

متن کامل اصلی