Unveiling the Diagnostic Value and Potential Therapeutic Targets of Phenylalanine Metabolism in Pancreatic Cancer via Integrated Multi-Omics and Machine Learning.

چکیده اصلی

Pancreatic cancer (PC) presents a significant global health challenge because of its high mortality rate, highlighting the urgent requirement for effective early diagnostic and therapeutic strategies. This study examined the function of phenylalanine metabolism in PC and developed a high-accuracy diagnostic model by integrating metabolomics, Mendelian randomization (MR), and machine learning (ML) algorithms. Initially, MR analysis was conducted on 55 plasma metabolites, revealing a significant causal link between phenylalanine and PC. Utilizing GeneCards and public transcriptomic databases, we determined eight differentially expressed genes (DEGs) in PC associated with phenylalanine. Based on these genes, we utilized 12 ML algorithms, totaling 113 combinations, to select the optimal diagnostic model. We applied Shapley Additive exPlanations (SHAP) for feature interpretation and constructed a prognostic nomogram with strong predictive performance by incorporating clinical variables. Furthermore, immune infiltration analysis demonstrated strong connections between these key genes and specific immune cell populations. Based on the SHAP value, we conducted single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data and simulated gene knockout analyses using SLC6A14 as the key gene. Drug target prediction-guided molecular docking and molecular dynamics simulations, focusing on the core gene SLC6A14, confirmed the high binding stability of candidate compounds. Finally, in vitro cell experiments quantitative real-time PCR (RT-qPCR) verified the expression trends of the key genes in PC cell lines. In conclusion, this study successfully developed an ML diagnostic model with high biological interpretability. This analysis aims to identify biomarkers related to phenylalanine metabolism and potential therapeutic drugs for PC, offering new strategies for personalized targeted therapy of PC.

ترجمه فارسی چکیده

سرطان پانکراس (PC) چالش مهمی برای سلامت جهانی ایجاد می‌کند به دلیل نرخ مرگ‌ومیر بالا، که نیاز فوری به استراتژی‌های تشخیصی و درمانی مؤثر را برجسته می‌کند. این مطالعه عملکرد متابولیسم فنیل‌آلانین در PC را بررسی کرد و یک مدل تشخیصی با دقت بالا را با ادغام متابولومیکس، تصادفی‌سازی مندلی (MR) و الگوریتم‌های یادگیری ماشین (ML) توسعه داد. تحلیل MR بر ۵۵ متابولیت پلاسما انجام شد که یک ارتباط علت و معلولی معنی‌دار بین فنیل‌آلانین و PC را آشکار کرد. با استفاده از GeneCards و پایگاه‌های داده ترنسکریپتومیک عمومی، هشت ژن متمایز بیان شده (DEGs) در PC مرتبط با فنیل‌آلانین را تعیین کردیم. بر اساس این ژن‌ها، از ۱۲ الگوریتم ML، مجموعاً ۱۳۳ ترکیب برای انتخاب مدل تشخیصی بهینه استفاده کردیم. ما از SHAP برای تفسیر ویژگی‌ها استفاده کردیم و یک نمودار پیش‌بینی‌کننده با عملکرد پیش‌بینی قوی را با ادغام متغیرهای بالینی ساخت. علاوه بر این، تحلیل نفوذ ایمنی نشان داد ارتباط قوی بین این ژن‌های کلیدی و جمعیت‌های خاص سلول‌های ایمنی. بر اساس مقدار SHAP، داده‌های ریزساختار RNA تک‌سلولی (scRNA-seq) را تحلیل کردیم و شبیه‌سازی‌های حذف ژن را با SLC6A14 به عنوان ژن کلیدی انجام دادیم. پیش‌بینی هدف دارویی هدایت‌شده با مونتاژ مولکولی و شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی، با تمرکز بر ژن هسته‌ای SLC6A14، پایداری بالا اتصال ترکیبات پیشنهادی را تأیید کرد. در نهایت، آزمایش‌های سلولی در vitro با استفاده از RT-qPCR، روند بیان ژن‌های کلیدی در خطوط سلولی PC را تأیید کرد. در نتیجه، این مطالعه با موفقیت یک مدل تشخیصی ML با تفسیر زیستی بالا توسعه داد. این تحلیل هدف دارد biomarkerهای مرتبط با متابولیسم فنیل‌آلانین و داروهای درمانی بالقوه را برای PC شناسایی کند و استراتژی‌های جدیدی برای درمان هدفمند شخصی‌سازی‌شده PC ارائه دهد.

متن کامل اصلی