Efficacy and safety of mitapivat in adults with transfusion-dependent α-thalassaemia or β-thalassaemia (ENERGIZE-T): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.

چکیده اصلی

BACKGROUND: The absence of disease-modifying therapies for patients with α-thalassaemia and oral disease-modifying therapies for patients with β-thalassaemia has been a substantial unmet need in these patients. We assessed the efficacy and safety of mitapivat, an oral allosteric activator of pyruvate kinase, in adults with transfusion-dependent thalassaemia. METHODS: ENERGIZE-T is a global, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial, conducted across 19 countries in North America, Europe, Asia-Pacific, South America, and the Middle East. Patients aged 18 years or older with transfusion-dependent α-thalassaemia or β-thalassaemia were randomly allocated (2:1) with a central interactive response technology system, stratified by geographical region and thalassaemia genotype, to receive 100 mg mitapivat or placebo orally twice a day for 48 weeks. The primary endpoint was transfusion reduction response (TRR), defined as a reduction of at least 50% in transfused red blood cell units with a reduction of at least two units in any consecutive 12-week period until week 48 compared with baseline. Efficacy was analysed in the full analysis set, comprising all randomly allocated patients. Type, severity, and relationship of adverse events and serious adverse events were assessed in patients who received at least one dose of study treatment. This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04770779) and is active but not recruiting. FINDINGS: Between Nov 30, 2021 and May 2, 2023, 305 patients were screened, of whom 258 were randomly allocated (median age 33·5 years [IQR 27·0-44·0]; 136 [53%] female and 122 [47%] male participants). Of 258 patients allocated, 238 (92%) completed the double-blind treatment period. All patients were required to have a safety follow-up approximately 4 weeks after the final dose of study drug, regardless of completion of the double-blind period or continuation into the open-label extension period. In the full analysis set, TRRs occurred in 52 (30%) of 171 patients in the mitapivat group and 11 (13%) of 87 in the placebo group (adjusted difference 18 percentage points [95% CI 8-27]; two-sided p=0·0003). The safety analysis set comprised 172 patients in the mitapivat group (including one patient allocated to the placebo group who received one dose of mitapivat in error) and 85 in the placebo group. Adverse events were reported in 155 (90%) patients treated with mitapivat and 71 (84%) treated with placebo; the most common events with mitapivat were headache, upper respiratory tract infection, initial insomnia, diarrhoea, and fatigue. Serious adverse events were reported in 19 (11%) patients treated with mitapivat and 13 (15%) treated with placebo. Ten (6%) patients who received mitapivat and one (1%) who received placebo discontinued study treatment due to adverse events. No deaths were reported. INTERPRETATION: Mitapivat significantly reduced the transfusion burden and was generally well tolerated, showing a favourable benefit-risk profile. These findings support mitapivat as the first oral disease-modifying therapy for adults with transfusion-dependent α-thalassaemia or β-thalassaemia, providing a new treatment option to reduce transfusion burden in this patient population. FUNDING: Agios Pharmaceuticals, Inc.

ترجمه فارسی چکیده

پیشینه: نبود درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری برای بیماران مبتلا به تالاسمی آلفا و درمان‌های شفاهی اصلاح‌کننده بیماری برای بیماران مبتلا به تالاسمی بتا، یک نیاز درمانی مهم بوده است. ما اثربخشی و ایمنی میتاپیوات، یک فعال‌کننده آلوستریک پیروات کیناز شفاهی، را در بزرگسالان با تالاسمی وابسته به انتقال خون ارزیابی کردیم. روش‌ها: ENERGIZE-T یک مطالعه جهانی، دوپهلو، تصادفی، کنترل شده با دارونما، فاز ۳ است که در ۱۹ کشور در آمریکای شمالی، اروپا، آسیا-اقیانوس آرام، آمریکای جنوبی و خاورمیانه انجام شده است. بیماران بالای ۱۸ سال با تالاسمی آلفا یا بتا وابسته به انتقال خون به صورت تصادفی (۲:۱) به دریافت ۱۰۰ میلی‌گرم میتاپیوات یا دارونما شفاهی دو بار در روز به مدت ۴۸ هفته تقسیم شدند. هدف اصلی پاسخ کاهش انتقال خون (TRR) بود که به عنوان کاهش حداقل ۵۰٪ واحد‌های گلبول قرمز منتقل شده با کاهش حداقل دو واحد در هر دوره ۱۲ هفته متوالی تا هفته ۴۸ نسبت به پایه تعریف شد. یافته‌ها: بین ۳۰ نوامبر ۲۰۲۱ و ۲ مه ۲۰۲۳، ۳۰۵ بیمار غربالگری شدند، از جمله ۲۵۸ بیمار به صورت تصادفی تخصیص یافتند (میانگین سنی ۳۳.۵ سال؛ ۱۳۶ [۵۳٪] زن و ۱۲۲ [۴۷٪] مرد). در مجموعه تحلیل کامل، TRR در ۵۲ (۳۰٪) از ۱۷۱ بیمار در گروه میتاپیوات و ۱۱ (۱۳٪) از ۸۷ در گروه دارونما رخ داد (تفاوت تعدیل شده ۱۸ درصد [۹۵٪ CI ۸-۲۷]؛ p=0.0003). تحلیل ایمنی شامل ۱۷۲ بیمار در گروه میتاپیوات و ۸۵ در گروه دارونما بود. رویدادهای نامطلوب در ۱۵۵ (۹۰٪) بیمار درمان شده با میتاپیوات و ۷۱ (۸۴٪) درمان شده با دارونما گزارش شد؛ شایع‌ترین رویدادها با میتاپیوات سردرد، عفونت راه هوایی فوقانی، بی‌خوابی اولیه، اسهال و خستگی بودند. رویدادهای نامطلوب جدی در ۱۹ (۱۱٪) بیمار درمان شده با میتاپیوات و ۱۳ (۱۵٪) درمان شده با دارونما گزارش شد. ۱۰ (۶٪) بیمار دریافت کننده میتاپیوات و ۱ (۱٪) دریافت کننده دارونما درمان را به دلیل رویدادهای نامطلوب متوقف کردند. هیچ مرگ‌ومیری گزارش نشد. تفسیر: میتاپیوات به طور معنی‌داری بار انتقال خون را کاهش داد و به طور کلی تحمل خوبی داشت، با پروفایل منافع-خطر مطلوب. این یافته‌ها میتاپیوات را به عنوان اولین درمان اصلاح‌کننده بیماری شفاهی برای بزرگسالان با تالاسمی آلفا یا بتا وابسته به انتقال خون پشتیبانی می‌کند.

متن کامل اصلی