Pericyte-derived cancer-associated fibroblasts correlate with poor survival and are enriched after chemoradiotherapy in glioblastoma.

چکیده اصلی

The role of cancer-associated fibroblasts (CAFs) in glioblastoma remains unclear, as their existence in the brain tumor microenvironment is still debated, given that the normal brain parenchyma is devoid of fibroblasts. It is unclear whether cells described as CAFs represent a distinct stromal population or a transcriptional state of perivascular cells such as pericytes. The aim of this study was to determine the identity, origin, and functional relevance of CAFs in glioblastoma. We analyzed 54 single-cell RNA sequencing datasets together with 88 bulk RNA sequencing samples. We identified a continuous transcriptional spectrum linking endothelial cells, pericytes, and CAFs, supporting pericytes as the most likely source of CAFs in glioblastoma. We further derived and validated robust CAF- and pericyte-specific gene signatures, enabling clear separation of these populations across cohorts. Reproducible CAF-associated ligand-receptor interactions were enriched in angiogenesis and immune modulation pathways. In bulk RNA-seq data, both CAF signature scoring and deconvolution consistently demonstrated increased CAF abundance in IDH-wildtype gliomas and further enrichment after chemoradiotherapy, while selective CYP1B1 expression in CAFs suggested a potential association with therapy-induced tumor adaptation. Overall, CAFs represent a distinct, pericyte-related stromal population in glioblastoma with conserved transcriptional and signaling programs. High CAF signature scores were associated with poorer overall and progression-free survival and were enriched in IDH-wildtype and post-chemoradiotherapy gliomas, suggesting a role for CAFs in therapy-associated remodeling of the tumor microenvironment in aggressive disease.

ترجمه فارسی چکیده

نقش فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان (CAFs) در گلیوبلاستوما هنوز روشن نیست، زیرا وجود آن‌ها در محیط میکروی تومور مغزی همچنان بحث‌برانگیز است، به این دلیل که بافت مغزی طبیعی فاقد فیبروبلاست است. مشخص نیست که آیا سلول‌های توصیف شده به عنوان CAFs یک جمعیت استرومال متمایز یا یک حالت ترنسکریپتional سلول‌های پری‌عروقی مانند مایکوسیت‌ها هستند. هدف این مطالعه تعیین هویت، منشأ و اهمیت عملکردی CAFها در گلیوبلاستوما بود. ما ۵۴ مجموعه داده توالی‌یابی RNA تک‌سلولی را همراه با ۸۸ نمونه توالی‌یابی RNA حجمی تحلیل کردیم. ما یک طیف ترنسکریپتional پیوسته که سلول‌های اندوتلیال، مایکوسیت‌ها و CAFها را به هم متصل می‌کند شناسایی کردیم که مایکوسیت‌ها را به عنوان منبع احتمالی CAFها در گلیوبلاستوما پشتیبانی می‌کند. ما علاوه بر این، امضاهای ژنی متمایز CAF و مایکوسیت را استخراج و اعتبارسنجی کردیم که امکان جداسازی واضح این جمعیت‌ها در بین کوهورت‌ها را فراهم می‌کند. تعاملات مولکولی-سلولی مکرر مرتبط با CAF در مسیرهای رشد عروقی و تنظیم ایمنی غنی شدند. در داده‌های RNA-seq حجمی، هر دو امتیازدهی امضای CAF و تجزیه و تحلیل همگی افزایش تراکم CAF را در گلیوبلاستوماهای غیر جهش‌یافته IDH نشان دادند و غنی‌سازی بیشتری پس از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی را نشان دادند، در حالی که بیان انتخابی CYP1B1 در CAFها یک ارتباط بالقوه با سازگاری تومور ناشی از درمان را پیشنهاد می‌دهد. در مجموع، CAFها یک جمعیت استرومال متمایز و مرتبط با مایکوسیت در گلیوبلاستوما با برنامه‌های ترنسکریپتional و سیگنالینگ حفظ شده هستند. امتیازات بالای امضای CAF با بقای کلی و بدون پیشرفت بدتر همبستگی داشتند و در گلیوبلاستوماهای غیر جهش‌یافته IDH و پس از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی غنی بودند که نشان‌دهنده نقش CAFها در بازسازی محیط میکروی تومور مرتبط با درمان در بیماری‌های تهاجمی است.

متن کامل اصلی