Beyond KRASG12C: emerging therapeutic strategies, patent landscape, and clinical progress in targeting KRAS-mutant cancers.

چکیده اصلی

One of the most commonly mutated oncogenes is Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS, which is found in nearly all pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC), is commonly found in colorectal cancers (CRC), and is found in significant numbers in non-small-cell lung cancers (NSCLC). For most of its history, KRAS has been regarded as "undruggable." Still, with recent developments in covalent inhibitors targeting KRAS^G12C, specifically sotorasib and adagrasib, it has now been validated as a viable therapeutic target. Unfortunately, most KRAS mutations occur outside KRAS^G12C and thus require alternative therapeutic strategies beyond those already available. This review summarizes the fast-moving developments in the world of allele-specific and pan-KRAS inhibitors with reference to patent filings, clinical trials, and combinations with other agents. New classes of KRAS inhibitors have recently emerged, including non-covalent inhibitors (MRTX1133, RMC-9805), pan-RAS (ON) antagonists (RMC-6236), and KRAS-directed degraders (ASP3082), as well as planned rational combinations of these new KRAS inhibitors with agents targeting SHP2, SOS1, MEK, and immune checkpoint inhibitors. Other factors, including the development of innovative drug delivery systems, the exploration of resistance mechanisms, and the pursuit of synthetic lethality, could facilitate the complexity of treating KRAS-driven cancers. The regulatory environment and commercialization efforts present opportunities and challenges for precision oncology in KRAS-driven cancers globally. Overall, the rapid evolution of KRAS-targeted therapeutic agents represents a shift from allele-specific inhibition towards a strategy that is mutation/context-dependent, thereby creating further clinical translation opportunities and increased patient benefit.

ترجمه فارسی چکیده

یکی از شایع‌ترین آنوژن‌های جهش‌یافته، کریستن رت سرکوم ویروس‌مانند همولوگ (KRAS) است که در تقریباً همه سرطان‌های کیسه‌ای مجاری صفراوی (PDAC) یافت می‌شود و در سرطان‌های روده بزرگ (CRC) و سرطان‌های غیرسلولی ریه (NSCLC) به تعداد قابل توجهی دیده می‌شود. در اکثر تاریخ خود، KRAS به عنوان «قابل درمان» در نظر گرفته می‌شد. با این حال، با توسعه‌های اخیر در مهارکننده‌های کوالانتی که به KRAS^G12C هدف می‌دهند، به‌ویژه سوتوراسب و آداگراسب، اکنون به عنوان یک هدف درمانی پذیرفتنی تایید شده است. متأسفانه، اکثر جهش‌های KRAS خارج از KRAS^G12C رخ می‌دهند و بنابراین نیازمند استراتژی‌های درمانی جایگزین هستند. این مرور، پیشرفت‌های سریع در حوزه مهارکننده‌های ژنتیک (allele-specific) و همه‌کاره KRAS را با مراجعه به درخواست‌های ثبت اختراع، آزمایش‌های بالینی و ترکیب‌ها با سایر عوامل خلاصه می‌کند. کلاس‌های جدیدی از مهارکننده‌های KRAS اخیراً ظهور کرده‌اند، از جمله مهارکننده‌های غیرکوالانتی (MRTX1133، RMC-9805)، آنتاگونیست‌های همه-RAS (ON) (RMC-6236) و دگرشکن‌های هدف‌دار KRAS (ASP3082)، همچنین ترکیب‌های عقلانی برنامه‌ریزی شده این مهارکننده‌های جدید با عوامل هدف‌دار SHP2، SOS1، MEK و مهارکننده‌های بازرسی ایمنی. عوامل دیگر، از جمله توسعه سیستم‌های نوین تحویل دارو، بررسی مکانیسم‌های مقاومت و پیگیری لگنسیتزیس مصنوعی، می‌توانند پیچیدگی درمان سرطان‌های مولد KRAS را تسهیل کنند. محیط تنظیم‌کننده و تلاش‌های تجاری فرصت‌ها و چالش‌هایی را برای پزشکی دقیق سرطان‌های مولد KRAS در سطح جهانی ایجاد می‌کنند. در مجموع، تکامل سریع عوامل درمانی هدف‌دار KRAS نشان‌دهنده تغییر از مهار ژنتیک به سمت استراتژی وابسته به جهش/زمینه است که فرصت‌های بیشتری برای ترجمه بالینی و سود بیشتر بیمار ایجاد می‌کند.

متن کامل اصلی