Discovery of BRD9 PROTAC/IMiD Bifunctional Molecules as Potent Therapeutics for Hematologic Malignancies.

چکیده اصلی

Bromodomain-containing protein 9 (BRD9) has emerged as an epigenetic target in hematologic malignancies. However, previous studies on BRD9 PROTACs reported MYC upregulation following chronic administration. Here, we describe bifunctional BRD9 PROTAC/immunomodulatory drug (IMiD) degraders engineered to simultaneously eliminate BRD9 and IKZF1. Utilizing ternary complex modeling and structure-activity relationship (SAR) analysis, aromatic linkers and modified E3 ligands facilitated efficient degradation. The lead candidate, B8, induces potent and selective degradation of both BRD9 (DC50 = 57 pM) and IKZF1 (DC50 = 62 pM). B8 showed broad antiproliferative activity across hematologic malignancy cells, particularly lymphomas. In the OCI-ly10 xenograft model, B8 achieved near-complete tumor regression (TGI > 99%), significantly outperforming the selective BRD9 PROTAC E5 (TGI = 31%), without detectable toxicity or MYC upregulation. These findings validate this dual-targeting PROTAC/IMiD strategy as an effective approach to overcoming the limitations of selective BRD9 degraders, underscoring its therapeutic potential in hematologic malignancies.

ترجمه فارسی چکیده

براینودومین شامل پروتئین ۹ (BRD9) به عنوان یک هدف اپی‌ژنتیک در سرطان‌های خونی مطرح شده است. با این حال، مطالعات قبلی در مورد پروتک‌های BRD9 گزارش‌هایی از افزایش MYC پس از مصرف مزمن ارائه کرده‌اند. در اینجا، ما مولکول‌های دوگانه پروتک/داروی ایمونومودولاتور (IMiD) BRD9 را که برای حذف همزمان BRD9 و IKZF1 مهندسی شده‌اند، توصیف می‌کنیم. با استفاده از مدل‌سازی پیچیدگی سه‌گانه و تحلیل روابط ساختار-فعالیت (SAR)، اتصالات آروماتیک و لیگاند‌های E3 اصلاح‌شده، حذف مؤثر را تسهیل کردند. نامزد پیشرو، B8، حذف قدرتمند و انتخابی هر دو BRD9 (DC50 = 57 پیکومتر) و IKZF1 (DC50 = 62 پیکومتر) را القا کرد. B8 فعالیت ضدتکثیر گسترده‌ای در سلول‌های سرطان خونی، به ویژه لنفوم‌ها، نشان داد. در مدل زونوگراف OCI-ly10، B8 به نزدیک به رگresses کامل تومور (TGI > 99%) دست یافت که عملکردی به طور قابل توجهی بهتر از پروتک انتخابی BRD9 E5 (TGI = 31%) بود، بدون سمیت قابل تشخیص یا افزایش MYC. این یافته‌ها این استراتژی دوهدفه پروتک/IMiD را به عنوان یک رویکرد مؤثر برای غلبه بر محدودیت‌های دگرگردهای انتخابی BRD9 تایید می‌کنند و اهمیت بالینی آن را در سرطان‌های خونی برجسته می‌سازند.

متن کامل اصلی