Discovery and development of a bispecific antibody for the treatment of hemophilia.

چکیده اصلی

The 2026 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award has been awarded to Kunihiro Hattori, Takehisa Kitazawa, and Tomoyuki Igawa (Chugai Pharmaceuticals, Tokyo, Japan) for invention of a bispecific antibody that joins blood clotting Factors IXa (FIXa) and X (FX), restoring deficient Factor VIII (FVIII) activity in patients with hemophilia A and preventing severe bleeding in this hereditary disorder. Starting from the 1960s, types of FVIII-replacement therapy remarkably improved on-demand hemostatic treatment for ongoing bleeds and enabled prophylactic reduction of bleeding episodes. However, these agents required burdensome intravenous infusions multiple times per week, and ~30% of patients developed neutralizing anti-FVIII antibodies (FVIII inhibitors). To address these unmet medical needs, in 2000, Hattori-a molecular and hematology biologist, Kitazawa-a hematology biologist and translational researcher, and Igawa-a biochemist and protein engineer, conceived, designed, and created over the span of 10 y a novel FVIII-mimetic. Instead of a native protein construct, they engineered a bispecific IgG antibody against FIXa and FX, circumventing the need for FVIII and enabling subcutaneous administration up to once per month. Importantly, they identified the biophysical requirements for the bispecific to mimic FVIII function effectively and safely, and their breakthrough protein engineering design made possible favorable pharmacokinetics and physicochemical properties with efficient manufacturability. Their collective research efforts demonstrate how imagination, determination, and multidisciplinary scientific research come together to improve patients' lives.

ترجمه فارسی چکیده

جایزه تحقیقات بالینی پزشکی لاسکر-دی‌بکی ۲۰۲۶ به کونی‌هیرو هاتوری، تکه‌هیسا کیتازاوا و تومویوکی ایگاوا (شرکت چوگای فارماسیوتیکال، توکیو، ژاپن) برای اختراع آنتی‌بادی دوگانه‌ای که فاکتورهای تنگه خون IXa و X را به هم متصل می‌کند، بازگرداندن فعالیت کمبود فاکتور VIII (FVIII) در بیماران هموفیلی A و پیشگیری از خونریزی شدید در این ناهنجاری ارثی اهدا شد. از دهه ۱۹۶۰، انواع درمان جایگزینی FVIII به طور چشمگیری درمان هموستاتیک درخواستی برای خونریزی‌های ongoing را بهبود بخشید و امکان کاهش پیشگیرانه حمله‌های خونریزی را فراهم کرد. با این حال، این داروها نیاز به تزریق وریدی سنگین چند بار در هفته داشتند و حدود ۳۰٪ از بیماران آنتی‌بادی‌های حریص FVIII را توسعه دادند. برای پاسخگویی به این نیازهای پزشکی، در سال ۲۰۰۰، هاتوری (زیست‌شناس مولکولی و هماتولوژیست)، کیتازاوا (هماتولوژیست و پژوهشگر ترجمه‌ای) و ایگاوا (بیوشیمیدان و مهندس پروتئین)، ایده، طراحی و ساخت یک FVIII-میمتیک جدید را در طول ۱۰ سال متصور شدند. به جای یک سازه پروتئین بومی، آن‌ها آنتی‌بادی دوگانه IgG علیه FIXa و FX را مهندسی کردند، که نیاز به FVIII را دور زد و امکان تزریق زیرپوستی تا یک بار در ماه را فراهم کرد. به طور مهم، آن‌ها الزامات فیزیکوشیمیایی برای آنتی‌بادی دوگانه را برای شبیه‌سازی موثر و ایمن عملکرد FVIII شناسایی کردند و طراحی مهندسی پروتئین شکوفایی آن‌ها، خواص فارماکوکینتیک و فیزیکوشیمیایی مطلوب و تولید بهینه را ممکن ساخت. تلاش‌های تحقیقاتی جمعی آن‌ها نشان می‌دهد که چگونه خلاقیت، determination و تحقیقات علمی چندرشته‌ای با هم برای بهبود زندگی بیماران ترکیب می‌شوند.

متن کامل اصلی