Activating a novel cell death pathway to target PI-resistant multiple myeloma and enhance immunogenic cell death.

چکیده اصلی

Resistance to proteasome inhibitors (PIs) and inadequate engagement of anti-tumor immunity remain major barriers to effective treatment of multiple myeloma (MM). Here, we identified anwulignan, a bioactive natural product, as a translationally promising agent that retains activity in PI-resistant MM cells and promotes anti-myeloma immune responses. Anwulignan demonstrated potent cytotoxic activity against MM cells and exhibited strong synergy with proteasome inhibitors both in vitro and in vivo. In mouse MM models, anwulignan significantly suppressed tumor growth while maintaining favorable tolerability and safety profiles. Mechanistically, nucleophosmin 1 (NPM1) has been identified as a direct molecular target of anwulignan. Elevated NPM1 expression correlates with poor clinical outcomes in MM, and its inhibition by anwulignan induces cell cycle arrest and apoptosis. In addition to its tumor-intrinsic cytotoxic effects, anwulignan activated the caspase-1-dependent gasdermin D (GSDMD) pyroptosis pathway, thereby inducing immunogenic cell death. Genetic silencing of GSDMD markedly impaired anwulignan-mediated tumor suppression in vitro and in vivo, highlighting pyroptosis as a critical effector mechanism. In immunocompetent syngeneic MM models, anwulignan treatment increased bone marrow and splenic T-cell proportions and achieved superior tumor control compared with GSDMD-deficient tumors. Collectively, these findings establish anwulignan as a dual-function therapeutic that directly targets MM cell survival while simultaneously promoting anti-tumor immunity through pyroptosis-driven immunogenic cell death. This study provides a strong translational rationale for leveraging natural products as immune-engaging strategies to target drug-resistant multiple myeloma and improve therapeutic outcomes.

ترجمه فارسی چکیده

مقاومت به مهارکننده‌های پروتئازوم (PI) و درگیر نشدن ناکافی ایمنی ضد تومور، مانع‌های اصلی برای درمان مؤثر میلوما چندگانه (MM) هستند. در اینجا، آنوولیگان، یک محصول طبیعی فعال زیستی، به عنوان یک عامل ترجمه‌محور promising شناسایی شد که در سلول‌های MM مقاوم به PI فعال می‌ماند و پاسخ‌های ایمنی ضد میلوما را تقویت می‌کند. آنوولیگان فعالیت سیتوتوکسیک قدرتمندی علیه سلول‌های MM نشان داد و هم در vitro و هم در vivo همافزایی قوی با مهارکننده‌های پروتئازوم داشت. در مدل‌های میلوما موش، آنوولیگان رشد تومور را به طور قابل توجهی مهار کرد در حالی که پروفایل‌های تحمل و ایمنی مطلوبی حفظ شد. مکانیسمی، نوکلئوفوسمین ۱ (NPM1) به عنوان هدف مولکولی مستقیم آنوولیگان شناسایی شد. افزایش بیان NPM1 با نتایج بالینی ضعیف در MM همبستگی دارد و مهار آن توسط آنوولیگان متوقف‌کننده چرخه سلولی و آپوپتوز را القا می‌کند. علاوه بر اثرات سیتوتوکسیک درونی تومور، آنوولیگان مسیر پیراپتوز وابسته به کاسپاز-۱ (GSDMD) را فعال کرد و در نتیجه مرگ سلولی ایمنی‌زا را القا نمود. سیلانس ژنتیکی GSDMD در vitro و در vivo مهار تثبیت تومور mediated توسط آنوولیگان را به طور قابل توجهی مختل کرد، که نشان‌دهنده پیراپتوز به عنوان یک مکانیسم اثرگذار حیاتی است. در مدل‌های هم‌ژنتیک MM با ایمنی کامل، درمان با آنوولیگان نسبت‌های سلول‌های T مغز استخوان و طحال را افزایش داد و کنترل تومور برتری نسبت به تومورهای کمبود GSDMD به دست آورد. در مجموع، این یافته‌ها آنوولیگان را به عنوان یک داروی دوکاره تأسیس می‌کنند که مستقیماً به بقای سلول MM هدف قرار می‌دهد در حالی که همزمان از طریق مرگ سلولی ایمنی‌زا محرک شده توسط پیراپتوز، ایمنی ضد تومور را تقویت می‌کند. این مطالعه یک استدلال ترجمه‌محور قوی برای بهره‌برداری از محصولات طبیعی به عنوان استراتژی‌های درگیرکننده ایمنی برای هدف قرار دادن میلوما چندگانه مقاوم به دارو و بهبود نتایج درمانی ارائه می‌دهد.

متن کامل اصلی