Aerobic Exercise Ameliorates Renal Injury in High-Fat Diet-Fed Mice: A Novel Effect Mediated by the Drp1-mtROS Pathway.

چکیده اصلی

AIM: Aberrant activation of dynamin-related protein 1 (Drp1) promotes excessive mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) production; however, whether the Drp1-mtROS pathway mediates the renoprotective effects of aerobic exercise remains unclear. METHODS: High-fat diet (HFD)-fed mice were subjected to aerobic exercise or were intraperitoneally injected with the Drp1 inhibitor Mdivi-1 for 8 weeks. Fat mass, serum biochemical parameters, renal histopathology, mtROS production, oxidative stress-related markers, mitochondrial ultrastructure, mitochondrial membrane potential, ATP content, and protein expression were assessed. In parallel, Drp1 was knocked down in palmitic acid (PA)-treated HK-2 cells to further evaluate the role of the Drp1-mtROS pathway in lipid overload-induced renal tubular cell injury. RESULTS: Aerobic exercise reduced body weight and fat mass, improved circulating lipid profiles, and decreased serum creatinine and blood urea nitrogen levels in HFD-fed mice. Exercise also alleviated renal tubular injury, mesangial expansion, interstitial fibrosis, podocyte foot process effacement, and renal lipid accumulation. Mechanistically, aerobic exercise suppressed Drp1 phosphorylation at Ser616, reduced renal mtROS production and oxidative stress, improved mitochondrial morphology, restored mitochondrial membrane potential and ATP production, and modulated the expression of lipid-metabolism-related proteins. Pharmacological inhibition of Drp1 with Mdivi-1 largely reproduced the metabolic, mitochondrial, and renoprotective effects of aerobic exercise. Furthermore, Drp1 knockdown attenuated PA-induced mtROS accumulation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and lipid deposition in HK-2 cells. CONCLUSION: Aerobic exercise exerts a protective effect on the kidneys of HFD-fed mice, at least in part, by inhibiting the Drp1-mtROS pathway. This provides insights into the benefits of aerobic exercise in obesity-related nephropathy.

ترجمه فارسی چکیده

هدف: فعال‌سازی غیرطبیعی پروتئین مرتبط با داینامین ۱ (Drp1) تولید بیش از حد رادیکال‌های اکسیژن واکنش‌پذیر میتوکندریایی (mtROS) را تشویق می‌کند؛ اما اینکه آیا مسیر Drp1-mtROS اثرات محافظتی تمرین هوازی را در کلیه‌ها mediates می‌کند، روشن نیست. روش‌ها: موش‌های تغذیه شده با رژیم غذایی چرب بالا (HFD) به تمرین هوازی یا تزریق داخل‌صفاقی مهارکننده Drp1 Mdivi-1 برای ۸ هفته subjected شدند. چربی بدن، پارامترهای شیمیایی خون، بافت‌شناسی کلیه، تولید mtROS، نشانه‌های استرس اکسیداتیو، ساختار میتوکندری، پتانسیل غشای میتوکندری، محتوای ATP و بیان پروتئین ارزیابی شدند. به طور همزمان، Drp1 در سلول‌های HK-2 درمان شده با اسید پالمیتیک (PA) knockdown شد تا نقش مسیر Drp1-mtROS در آسیب سلولی ناشی از بارگذاری چربی کلیه بررسی شود. نتایج: تمرین هوازی وزن بدن و چربی بدن را کاهش داد، پروفایل لیپیدی گردش خون را بهبود بخشید و سطوح کراتینین و اوره خون را در موش‌های HFD-fed کاهش داد. تمرین همچنین آسیب لوله‌ای کلیه، گسترش میسنژیال، فیبروز بافت همبند، حذف پدیل‌های سلول‌های پودوسیت و تجمع چربی کلیه را تسکین داد. از نظر مکانیزمی، تمرین هوازی phosphorylation Drp1 را در Ser616 مهار کرد، تولید mtROS و استرس اکسیداتیو کلیه را کاهش داد، ساختار میتوکندری را بهبود بخشید، پتانسیل غشای میتوکندری و تولید ATP را بازگرداند و بیان پروتئین‌های مرتبط با متابولیسم چربی را تنظیم کرد. مهار دارویی Drp1 با Mdivi-1 اثرات متابولیک، میتوکندریایی و محافظتی کلیه‌ای تمرین هوازی را به طور قابل توجهی بازتولید کرد. علاوه بر این، knockdown Drp1 تجمع mtROS، استرس اکسیداتیو، نقص میتوکندریایی و تجمع چربی در سلول‌های HK-2 ناشی از PA را کاهش داد. نتیجه‌گیری: تمرین هوازی اثر محافظتی بر کلیه‌های موش‌های HFD-fed دارد، حداقل به طور بخشی، با مهار مسیر Drp1-mtROS. این نتایج بینش‌هایی در مورد مزایای تمرین هوازی در نایوفریت مرتبط با چاقی ارائه می‌دهد.

متن کامل اصلی