Determinants of enteric hyperoxaluria in the SAMP1/YitFc mouse model of spontaneous ileitis.

چکیده اصلی

Enteric hyperoxaluria (EH) results from increased oxalate bioavailability in the gastrointestinal (GI) tract, often affecting patients with inflammatory bowel disease (IBD). We investigated the pathophysiology of EH in an ileitis mouse model, hypothesizing that fat malabsorption, increased gut permeability, and microbial shifts collectively contribute to the hyperoxaluric phenotype in the setting of GI tract inflammation. SAMP1/YitFc (SAMP1) mice and their parental AKR controls were fed one of three diets varying in fat content (10%, 45%, or 60% kcal), each supplemented with 1% oxalate, for 6 weeks. Plasma (P), urine (U), oxalate (Ox), and creatinine (Cr) levels were measured, while stool lipid species were analyzed using mass spectrometry. Intestinal permeability was assessed using sucralose and 13C2 oxalate gastric gavage in SAMP1 and AKR mice. Histology, qPCR, and Western blotting were performed on kidney, liver, and GI tissues. Microbial DNA was analyzed at the community, genus, and functional levels. Changes in bacterial metabolic pathways were investigated in the mice fed the highest fat content. The oxalobiome of SAMP1 and AKR mice was characterized using our bioinformatics pipeline. On high-fat diets, SAMP1 mice had higher UOx, POx, and PCr levels than AKR mice. Increased levels of diacylglycerols and free fatty acids in SAMP1 stool samples suggested fat malabsorption. A decrease in ZO1 and occludin intestinal expression, coupled with significantly increased urinary sucralose and oxalate levels, indicated increased intestinal permeability. Microbiome analysis revealed the enrichment of Lactobacilli and Bacteroides in SAMP1 mice, with bacterial pathways favoring lipid synthesis and glyoxylate metabolism. Ileal SLC26A6 protein expression was significantly reduced in SAMP1 mice. SAMP1 mice also developed progressive kidney injury with interstitial inflammation. These findings highlight fat malabsorption as a central pathophysiologic disturbance in EH that reduces luminal calcium availability for oxalate binding, is associated with enhanced intestinal permeability, and accompanies microbiome and enzymatic pathway alterations.

ترجمه فارسی چکیده

هپروکسالاتوری روده‌ای (EH) نتیجه افزایش زیست‌فراهمی اکسالات در مجرای گوارشی است که اغلب بیماران مبتلا به بیماری‌های التهابی روده (IBD) را درگیر می‌کند. ما فیزیولوژی‌پاتولوژی EH را در یک مدل موش ایلییت بررسی کردیم و فرض کردیم که نارسایی چربی، افزایش نفوذپذیری روده و تغییرات میکروبی به طور جمعی در زمینه التهاب گوارشی به پدیده هپروکسالاتوری کمک می‌کنند. موش‌های SAMP1/YitFc (SAMP1) و کنترل‌های والدین AKR آنها به یکی از سه رژیم غذایی با محتوای چربی متفاوت (۱۰٪، ۴۵٪ یا ۶۰٪ کالری) که هر کدام با ۱٪ اکسالات تکمیل شده بود، به مدت ۶ هفته تغذیه شدند. سطوح اکسالات و کراتینین در پلاما و ادرار اندازه‌گیری شد، در حالی که گونه‌های لیپیدی مدفوع با استفاده از طیف‌سنجی جرمی تحلیل شد. نفوذپذیری روده با استفاده از ساکارلاز و اکسالات ۱۳C2 در معده در موش‌های SAMP1 و AKR ارزیابی شد. بافت‌شناسی، qPCR و وسترن بلاتینگ در کلیه، کبد و بافت‌های گوارشی انجام شد. دی‌ان‌ای میکروبی در سطوح جوامع، جنس و عملکردی تحلیل شد. مسیرهای متابولیکی باکتریایی در موش‌هایی که بالاترین محتوای چربی را داشتند تغییرات یافتند. اکسالوبیوم SAMP1 و AKR با استفاده از خط لوله بیوانفورماتیک ما توصیف شد. در رژیم‌های چربی بالا، موش‌های SAMP1 سطوح بالاتری از اکسالات ادرار (UOx)، اکسالات پلاسما (POx) و کراتینین پلاسما (PCr) نسبت به موش‌های AKR داشتند. سطوح بالاتر دی‌آسیل‌گلیسرول و اسیدهای چرب آزاد در نمونه‌های مدفوع SAMP1 نشان‌دهنده نارسایی چربی بود. کاهش بیان پروتئین SLC26A6 در روده باریک در موش‌های SAMP1 مشاهده شد. موش‌های SAMP1 همچنین آسیب کلیوی پیشرو با التهاب بین‌بافتی را توسعه دادند. این یافته‌ها نارسایی چربی را به عنوان یک اختلال فیزیولوژی‌پاتولوژیک مرکزی در EH برجسته می‌کنند که منجر به کاهش در دسترس بودن کلسیم لومینال برای اتصال اکسالات می‌شود، با افزایش نفوذپذیری روده همراه است و همراه با تغییرات میکروبی و مسیرهای آنزیمی است.

متن کامل اصلی