Dichloroacetate Improves Animal Survival, Growth, Neuromuscular Activity, Mitochondrial Stress and Physiology, and Elevated Lactate in C. elegans pdha-1 and dld-1 RNAi Models of Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency (PDCD).

چکیده اصلی

Pyruvate dehydrogenase complex (PDHc) deficiency (PDCD) is a primary mitochondrial disorder characterized by neurodevelopmental disability, altered intermediary metabolism, and early mortality. Dichloroacetate (DCA), a pyruvate analog, activates PDHc and remains under clinical investigation for treatment of PDCD. Here, we studied the in vivo efficacy of a five-point log concentration range of DCA on animal health and metabolism in C. elegans with feeding RNA interference (RNAi) expression knockdown of either PDHA-1 or DLD-1 homologs at graded degrees to model variable disease severity. These worm models recapitulate phenotypic features of PDCD observed in human patients, including reduced survival, delayed growth, locomotor impairment, and elevated lactate and/or pyruvate tissue levels. DCA treatment appeared well-tolerated, with no gross morphologic toxicity seen at doses up to 25 mM. Significantly improved health, survival, tissue lactate levels, and mitochondrial physiology were observed at 25 mM in pdha-1(RNAi) knockdown animals. DCA treatment in dld-1(RNAi) C. elegans models (undiluted, 1:20 dilution, and 1:100 dilution) significantly improved survival, neuromuscular function, and metabolic phenotypes primarily in the moderate (1:20) and/or mild (1:100) dld-1(RNAi) deficiency strains, but not in full-dose dld-1(RNAi). Importantly, linear growth, neuromuscular activity, and mitochondrial physiology were significantly improved with DCA treatment even in the most severe dld-1(RNAi) undiluted model. Overall, preclinical modeling provides objective evidence of DCA therapeutic efficacy in C. elegans knockdown strains for two well-conserved homologs of PDHA1 and DLD representing distinct genetic etiologies of PDCD, with demonstrated beneficial effects on survival, healthspan, tissue lactate, and mitochondrial physiology. These data further confirm that DCA's therapeutic effect correlates with PDHc disease phenotype severity in dld-1(RNAi) animals.

ترجمه فارسی چکیده

کمبود کمپلکس پیرووات دهیدروژناز (PDHc) یک اختلال میتوکندریایی اولیه است که با ناتوانی رشد عصبی، متابولیسم میانی تغییر یافته و مرگ زودرس مشخص می‌شود. دی‌کلرواستات (DCA)، یک آنالوگ پیرووات، PDHc را فعال می‌کند و برای درمان کمبود PDHc در حال بررسی بالینی است. در این مطالعه، اثربخشی درون‌زندگی DCA در طیف ۵ لگاریتمی غلظت بر روی سلامت و متابولیسم حیوانات در C. elegans با تکنیک RNAi غلظت‌دار برای مدل‌سازی شدت‌های متفاوت بیماری بررسی شد. مدل‌های این کرم‌ها ویژگی‌های فنوتیپی کمبود PDHc را که در بیماران انسانی مشاهده می‌شود، بازتولید می‌کنند. DCA در دوزهای تا ۲۵ میلی‌مولار به خوبی تحمل شد. در مدل pdha-1(RNAi)، بهبود معنی‌دار سلامت، بقا، سطوح لاکتات بافت و فیزیولوژی میتوکندری در دوز ۲۵ میلی‌مولار مشاهده شد. در مدل‌های dld-1(RNAi)، DCA بهبود معنی‌داری در بقا، عملکرد عصبی-عضلانی و فنوتیپ‌های متابولیکی در سطوح متوسط و خفیف مشاهده شد، اما در دوز کامل dld-1(RNAi) مشاهده نشد. با این حال، رشد خطی، فعالیت عصبی-عضلانی و فیزیولوژی میتوکندری حتی در مدل شدید dld-1(RNAi) بدون رقیق‌سازی نیز بهبود یافتند. این داده‌ها شواهد هدفمندی از اثربخشی درمانی DCA در مدل‌های C. elegans را ارائه می‌دهند.

متن کامل اصلی