Polarity-Driven Scaffold Optimization of Diaryl Ether FabV Inhibitors to Enhance Aqueous Solubility.

چکیده اصلی

The continuous rise and spread of antimicrobial resistance poses a severe threat to global health and creates an urgent need for the development of new classes of antibiotics. One promising target is FabV, an enoyl-acyl carrier protein reductase that is crucial for the survival of certain pathogenic Gram-negative species such as the opportunistic nosocomial bacterium P. aeruginosa. Previously, our group investigated the structure-activity relationship of diaryl ether-based inhibitors of FabV and uncovered p-N,N-dimethylsulfamoyl phenyl substitution as a privileged motif, exemplified by compounds 1a (IC50 = 0.25 μM) and 1e (IC50 = 0.19 μM). In the present study, we explored skeletal modifications of the diaryl ether scaffold with the aim of improving aqueous solubility of the compounds while maintaining potent activity. Our efforts uncovered compound 6k (IC50 = 0.53 μM), in which the alkyl chain is replaced by a 3-cyanocyclobutyl group and which shows a fivefold increase in kinetic solubility compared to the parent compound 1a. Similarly, benzene-to-pyridine replacement in the A-ring led to significant solubility gains with minimal loss of potency. These results showcase an effective strategy for optimizing solubility in inhibitors targeting enzymes with highly lipophilic natural substrates.

ترجمه فارسی چکیده

افزایش مداوم و گسترش مقاومت در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها تهدیدی جدی برای سلامت جهانی ایجاد کرده و نیاز فوری به توسعه کلاس‌های جدید آنتی‌بیوتیک‌ها را برجسته می‌کند. یکی از اهداف امیدوارکننده، فاب‌وی (FabV) است که یک ریدوکتاز اونیل-کمپلکس پروتئین حامل اسید چرب است و برای بقا گونه‌های باکتریایی گرم منفی خاصی مانند باکتری هم‌راهی بیمارستانی P. aeruginosa حیاتی است. گروه ما قبلاً روابط ساختار-فعالیت مهارکننده‌های مبتنی بر اتر دی‌آریل فاب‌وی را بررسی کرده و جایگزینی p-N,N-دی‌متیل‌سولفونیل فنل را به عنوان یک الگوی متمایز کشف کرده است که توسط ترکیبات 1a (IC50 = 0.25 μM) و 1e (IC50 = 0.19 μM) نشان داده شده است. در این مطالعه، ما تغییرات اسکلت‌وار در اسکلت حمایتی اتر دی‌آریل را برای بهبود حلالیت آب ترکیبات در حالی که فعالیت قوی حفظ می‌شود، بررسی کردیم. تلاش‌های ما ترکیب 6k (IC50 = 0.53 μM) را که در آن زنجیره آلکیلی با گروه 3-سیانوسیکلو‌بوتیل جایگزین شده و حلالیت دینامیکی پنج برابری نسبت به ترکیب والد 1a نشان می‌دهد، آشکار کرد. به طور مشابه، جایگزینی بنزن با پیریدین در حلقه A منجر به افزایش قابل توجه حلالیت با حداقل کاهش فعالیت شد. این نتایج یک استراتژی مؤثر برای بهینه‌سازی حلالیت در مهارکننده‌های هدف‌گذاری شده برای آنزیم‌هایی با زیرساخت‌های طبیعی بسیار چربی‌دوست نشان می‌دهد.

متن کامل اصلی