Neutrophil-derived oncostatin m contributes to endothelial cell dysfunction during Treponema denticola interaction.

چکیده اصلی

Periodontitis (PD) is a common chronic inflammatory condition and a risk factor for cardiovascular diseases (CVD), yet underlying linking mechanisms remain unclear. The cytokine Oncostatin M(OSM) is elevated in both PD and CVD and has emerged as a potential mediator linking oral inflammation to vascular dysfunction. Neutrophils represent a prominent source of OSM during PD and OSM production is elevated by the periodontal pathobiont Treponema denticola (Td). This study investigated the role of exogenous and neutrophil-derived OSM in endothelial cell (EC) dysfunction and the contribution of heterogenous oral Treponema species in OSM production. Human aortic endothelial cells (HAoEC) were used to evaluate the effects of exogenous purified OSM and neutrophil-derived OSM on endothelial cell function. Endothelial permeability, neutrophil transmigration, cytokine production, cell activation and junctional integrity were assessed using transwell assays, ELISA, real-time PCR, immunoblotting and immunofluorescence microscopy. Exogenous OSM significantly increased HAoEC permeability, neutrophil transmigration and promoted endothelial activation; characterized by increased E-selectin, ICAM-1 and IL-6 expression. Mechanistically, OSM activated OSMR-STAT3 signaling and altered organization of VE-cadherin in adherens junctions and decreased expression of occludin in tight-junctions. Heterogeneous oral Treponema species promote OSM transcription and production from mouse and human neutrophils in vitro and in vivo using a mouse air pouch model of infection. T. denticola most robustly induced OSM release, likely independent of prominent virulence factors dentilisin and Msp. Co-culture model experiments revealed conditioned media from T. denticola-stimulated neutrophils promoted endothelial cell permeability and IL-6 while reducing endothelial nitric oxide synthase (eNOS) production. These effects were abolished by antibody neutralization of OSM, supporting a casual role of neutrophil-derived OSM. Overall, these findings provide mechanistic insight into putative links between PD and adverse cardiovascular events and identify OSM signaling as critical mediator in inflammation-driven endothelial dysfunction.

ترجمه فارسی چکیده

بیماری‌های لثه (PD) یک وضعیت التهابی مزمن شایع و عامل خطر بیماری‌های قلبی عروقی (CVD) است، اما مکانیسم‌های اتصال زیربنایی هنوز روشن نیستند. سیتوکین اونکوستاتین م (OSM) در هر دو PD و CVD افزایش یافته و به عنوان یک عامل میانجی بالقوه برای اتصال التهاب دهانی به اختلال عروقی ظهور کرده است. منوسیل‌ها منبع برجسته OSM در حین PD هستند و تولید OSM توسط باکتری بیماری‌زا تریپونما دنتیکولا (Td) افزایش می‌یابد. این مطالعه نقش OSM اکستروژن و منوسیل-منشأ را در اختلال سلول‌های اندوتلیال (EC) و مشارکت گونه‌های متفاوت تریپونما دهانی در تولید OSM را بررسی کرد. سلول‌های اندوتلیال آئورت انسانی (HAoEC) برای ارزیابی اثرات OSM اکستروژن و منوسیل-منشأ بر عملکرد اندوتلیال استفاده شدند. نفوذپذیری، ترانزایندوسیل منوسیل، تولید سیتوکین، فعال‌سازی سلولی و یکپارچگی اتصالات با استفاده از آزمون‌های ترانزول، ELISA، PCR زمان واقعی، وایرال‌بلتینگ و میکروسکوپی ایمونوفلوئورسانس ارزیابی شدند. OSM اکستروژن به طور معناداری نفوذپذیری HAoEC، ترانزایندوسیل منوسیل و فعال‌سازی اندوتلیال را افزایش داد که با افزایش بیان E-selectin، ICAM-1 و IL-6 مشخص می‌شد. مکانیکی، OSM مسیر سیگنالینگ OSMR-STAT3 را فعال کرد و سازماندهی VE-cadherin را در اتصالات چسبندگی تغییر داد و بیان occludin را در اتصالات سفت کاهش داد. گونه‌های متفاوت تریپونما دهانی تولید ترنسکریپت و تولید OSM را از منوسیل‌های موش و انسان در vitro و in vivo با استفاده از مدل عفونت پوشش هوایی موش تشویق کردند. T. denticola تولید رهاشدن OSM را به طور قوی‌ترین تشویق کرد، احتمالاً مستقل از عوامل ویروژن برجسته dentilisin و Msp. آزمایش‌های مدل هم‌کشت نشان دادند که محیط‌های فراهم‌شده از منوسیل‌های تحریک‌شده توسط T. denticola نفوذپذیری سلول‌های اندوتلیال و IL-6 را تشویق کرد در حالی که تولید سنتاز اکسید نیتریک اندوتلیال (eNOS) را کاهش داد. این اثرات با نرمال‌سازی آنتی‌بادی OSM خنثی شد، که از یک نقش علت‌گرایی منوسیل-منشأ پشتیبانی می‌کند. در مجموع، این یافته‌ها بینش مکانیکی در مورد اتصالات فرضی بین PD و رویدادهای قلبی عروقی منفی ارائه می‌دهند و سیگنالینگ OSM را به عنوان میانجی حیاتی در اختلال اندوتلیال مولد التهاب شناسایی می‌کنند.

متن کامل اصلی