Nerandomilast is Associated With Altered Alveolar Epithelial Cell State Dynamics While Attenuating Fibrotic Remodeling in Pulmonary Fibrosis.

چکیده اصلی

Pulmonary fibrosis is a progressive and life-threatening lung disorder characterized by excessive fibrogenesis and impaired respiratory function. Nerandomilast, a preferential phosphodiesterase 4B inhibitor, is currently approved for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis and progressive pulmonary fibrosis in several countries following its demonstrated clinical efficacy in Phase III trials. However, its cellular mechanisms of action remain incompletely understood. In this study, we investigated the effects of nerandomilast on a bleomycin-induced mouse model of lung fibrosis. Nerandomilast treatment attenuates fibrotic remodeling and preserves alveolar epithelial architecture. Single-cell transcriptomic analyses revealed altered alveolar epithelial cell state dynamics accompanied by increased cell cycle-associated pathways in alveolar type 2 cells and an increased relative abundance of alveolar type 2 cells. Consistent with the single-cell findings, nerandomilast was associated with an increased SFTPC-positive area and the preservation of alveolar epithelial architecture in vivo. Collectively, our findings suggest that nerandomilast attenuates fibrotic remodeling while modulating alveolar epithelial cell state dynamics, which may provide a possible cellular explanation for its clinical efficacy in patients with pulmonary fibrosis.

ترجمه فارسی چکیده

بیماری فیبروز ریه یک اختلال پیشرونده و تهدیدکننده حیات ریه است که با فرآیندهای فیبروژنیک بیش از حد و عملکرد تنفسی مختل مشخص می‌شود. نراندومیلاست، یک مهارکننده انتخابی فسفودی‌استراز ۴B، در حال حاضر برای درمان فیبروز ریه اولیه و فیبروز ریه پیشرو در چندین کشور پس از اثربخشی بالینی در آزمایش‌های فاز سوم تایید شده است. با این حال، مکانیسم‌های سلولی اثر آن هنوز به طور کامل درک نشده است. در این مطالعه، اثرات نراندومیلاست بر روی مدل مویی فیبروز ریه ناشی از بلومایسین بررسی شد. درمان با نراندومیلاست بازسازی فیبروتیک را کاهش می‌دهد و معماری اپیتلیال آلوئولار را حفظ می‌کند. تحلیل‌های ترنسکریپتوم تک‌سلولی نشان داد که دینامیک‌های وضعیت سلول‌های اپیتلیال آلوئولار تغییر کرده و مسیرهای مرتبط با چرخه سلولی در سلول‌های اپیتلیال نوع ۲ افزایش یافته است. با توجه به یافته‌های تک‌سلولی، نراندومیلاست با افزایش مساحت مثبت SFTPC و حفظ معماری اپیتلیال آلوئولار در حیوانات همراه بود. در مجموع، یافته‌های ما نشان می‌دهد که نراندومیلست بازسازی فیبروتیک را کاهش می‌دهد در حالی که دینامیک‌های وضعیت سلول‌های اپیتلیال آلوئولار را تنظیم می‌کند، که ممکن است توضیح سلولی ممکنی برای اثربخشی بالینی آن در بیماران مبتلا به فیبروز ریه باشد.

متن کامل اصلی