Decoding Treatment Response and Prognosis in Unresectable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer by Integrating Spatiotemporal Heterogeneity From 18F-FDG Positron Emission Tomography-Computed Tomography: A Multicenter Study.

چکیده اصلی

PURPOSE: Treatment response in unresectable locally advanced non-small cell lung cancer (LA-NSCLC) is highly variable due to marked intratumoral heterogeneity, while existing predictive biomarkers lack accuracy. We aimed to develop and validate a pretreatment 18F-FDG positron emission tomography (PET)-computed tomography (CT)-derived spatiotemporal heterogeneity model to predict treatment response and prognosis in unresectable LA-NSCLC, and to explore its biological underpinnings. MATERIALS AND METHODS: In a multicenter cohort of 434 patients with unresectable LA-NSCLC (training: n = 215; internal validation: n = 93; external validation: n = 126), treatment response was classified as responsive or nonresponsive based on initial assessment. Four distinct habitats (PEThigh-CThigh, PETlow-CTlow, PETlow-CThigh, and PEThigh-CTlow) were generated via the Otsu algorithm. Temporal heterogeneity was quantified using metabolic hotspot displacement (normalized distance from the hotspot to the tumor centroid and normalized distance from the hotspot to the tumor periphery) and integrated with spatial radiomics to build a multidimensional spatiotemporal model. Model performance was evaluated against conventional metrics, with interpretability enhanced via nomogram and SHapley Additive exPlanations analysis. Survival outcomes were assessed using Kaplan-Meier curves, and public transcriptomic data were analyzed to characterize underlying pathways. RESULTS: The spatiotemporal model accurately predicted treatment response with AUCs of 0.822 (training), 0.821 (internal validation), and 0.810 (external validation), significantly outperforming conventional whole-tumor PET-CT models. It maintained robust generalizability across treatment subgroups and effectively stratified patients by progression-free survival and overall survival (P < .01). PEThigh-CThigh habitat volume fraction correlated with treatment resistance, whereas PETlow-CTlow habitat correlated with better response. Exploratory pathway analysis highlighted key pathways involving drug metabolism, glycolytic reprogramming, and immune microenvironment remodeling. CONCLUSION: This study establishes a noninvasive spatiotemporal heterogeneity biomarker based on 18F-FDG PET-CT that reliably predicts treatment response and prognostic outcomes in unresectable LA-NSCLC. It offers valuable insights for personalized clinical decision making and supports precision oncology.

ترجمه فارسی چکیده

هدف: پاسخ درمان در سرطان ریه غیرکوچک سلولی پیشرفته محلی غیرقابل جراحی به دلیل ناهمگونی درون‌توموری شدید متغیر است، در حالی که نشانگرهای پیش‌بینی موجود دقت کافی ندارند. ما قصد داشتیم و مدل ناهمگونی مکانی-زمانی مبتنی بر تصویربرداری پوزیترون اتمی ۱۸-فلور-دکسی‌گلوکز-سی‌تی (PET-CT) پیش‌درمانی را برای پیش‌بینی پاسخ درمان و پروگنوز در این بیماران توسعه و اعتبارسنجی کنیم و اصول زیستی آن را بررسی کنیم. روش‌ها: در یک کوهورت چندمرکزی از ۴۳۴ بیمار با سرطان ریه غیرکوچک سلولی پیشرفته محلی غیرقابل جراحی (آموزش: n = ۲۱۵؛ اعتبارسنجی داخلی: n = ۹۳؛ اعتبارسنجی خارجی: n = ۱۲۶)، پاسخ درمان بر اساس ارزیابی اولیه به عنوان پاسخ‌دهنده یا غیرپاسخ‌دهنده طبقه‌بندی شد. چهار زیستگاه متمایز (PEThigh-CThigh، PETlow-CTlow، PETlow-CThigh، و PEThigh-CTlow) با استفاده از الگوریتم Otsu تولید شدند. ناهمگونی زمانی با استفاده از جابجایی نقطه داغ متابولیکی (فاصله نرمال‌شده از نقطه داغ به مرکز تومور و فاصله نرمال‌شده از نقطه داغ به حاشیه تومور) کمی‌سازی شد و با رادیومیکای مکانی برای ساخت یک مدل چندبعدی مکانی-زمانی ادغام گردید. عملکرد مدل با معیارهای متداول مقایسه شد و تفسیرپذیری آن با استفاده از نمودار و تحلیل SHapley Additive exPlanations ارتقا یافت. نتایج: مدل مکانی-زمانی به طور دقیق پاسخ درمان را با مساحت زیر منحنی (AUC)های ۰.۸۲۲ (آموزش)، ۰.۸۲۱ (اعتبارسنجی داخلی) و ۰.۸۱۰ (اعتبارسنجی خارجی) پیش‌بینی کرد که عملکرد بهتری نسبت به مدل‌های متداول PET-CT کل تومور داشت. این مدل در زیرگروه‌های درمانی مقاومت نسبی حفظ کرد و بیماران را بر اساس بقا بدون پیشرفت و بقا کلی (P < .۰۱) تفکیک کرد. حجم بخشی از زیستگاه PEThigh-CThigh با مقاومت درمان همبستگی داشت، در حالی که زیستگاه PETlow-CTlow با پاسخ بهتر همبستگی داشت. تحلیل مسیر اکتشافی مسیرهای کلیدی درگیر متابولیسم دارو، بازطراحی گلیکولیک و بازسازی محیط میکروایمنی را برجسته کرد. نتیجه‌گیری: این مطالعه یک نشانگر ناهمگونی مکانی-زمانی غیرتهاجمی مبتنی بر ۱۸F-FDG PET-CT را که به طور قابل اعتمادی پاسخ درمان و نتایج پروگنوز را در سرطان ریه غیرکوچک سلولی پیشرفته محلی غیرقابل جراحی پیش‌بینی می‌کند، تثبیت می‌کند. این مطالعه دیدگاه‌های ارزشمندی برای تصمیم‌گیری بالینی شخصی‌سازی‌شده و پشتیبانی از سرطان‌شناسی دقیق ارائه می‌دهد.

متن کامل اصلی