Genetically predicted associations between inflammatory cytokines and juvenile idiopathic arthritis: A Mendelian randomization study.

چکیده اصلی

This study evaluates associations between genetically predicted circulating levels of 91 inflammatory cytokines and juvenile idiopathic arthritis (JIA) susceptibility. Summary statistics for 91 circulating inflammatory cytokines were obtained from a meta-analysis of 11 cohorts comprising 14,824 participants of European ancestry. JIA summary statistics were obtained from FinnGen Release 9 and included 788 cases and 172,834 controls of European ancestry. The primary estimator was the inverse-variance weighted (IVW) random-effects model. MR-Egger, weighted median, simple mode, and weighted mode analyses were used as complementary estimators. Sensitivity analyses included the MR-Egger intercept, Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier, Cochran's Q, MR-Steiger, and leave-one-out tests. The C-C motif chemokine ligand 19 (CCL19) analysis used 19 independent single-nucleotide polymorphism instruments. At the nominal threshold of P < .05, IVW estimates indicated associations of CCL19 (odds ratio [OR], 2.48), fibroblast growth factor 19 (OR, 0.78), and monocyte chemotactic protein 3 (OR, 0.79) with JIA. After Bonferroni correction for 91 tests (threshold P < 5.49 × 10-4), only CCL19 remained significant (IVW P = 8.93 × 10-8; adjusted P = 8.12 × 10-6). The direction of the CCL19 estimate was consistent across Mendelian randomization methods, although significant heterogeneity and attenuation after outlier correction using Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier indicated uncertainty in its magnitude. Higher genetically predicted CCL19 levels were associated with greater JIA susceptibility in participants of European ancestry. These findings reflect genetically predicted associations rather than established causal effects and do not support clinical prediction or intervention. Independent genetic, experimental, and clinical validation is required before CCL19 can be considered a biomarker or therapeutic target.

ترجمه فارسی چکیده

این مطالعه ارتباط‌های پیش‌بینی‌شده ژنتیکی سطوح گردش ۹۱ سیتوکین التهابی و حساسیت به آرتریت جوانان (JIA) را ارزیابی می‌کند. آمارهای خلاصه ۹۱ سیتوکین التهابی گردش از یک متاآنالیز ۱۱ کوهورت متشکل از ۱۴،۸۲۴ شرکت‌کننده با نژاد اروپایی به دست آمد. آمارهای خلاصه JIA از FinnGen نسخه ۹ به دست آمد و شامل ۷۸۸ مورد و ۱۷۲،۸۳۴ کنترل با نژاد اروپایی بود. برآوردگر اصلی مدل تصادفی با تأثیر معکوس واریانس (IVW) بود. MR-Egger، میانگین وزنی، حالت ساده و حالت وزنی به عنوان برآوردگرهای تکمیلی استفاده شد. تحلیل‌های حساسیت شامل میانگین MR-Egger، MR-PRESSO، Q کوچران، MR-Steiger و تست‌های حذف یک به یک بود. تحلیل CCL19 از ۱۹ ابزار ژنومیک تکاملی مستقل استفاده کرد. در آستانه نامناسب P < .05، برآوردهای IVW نشان دادند ارتباط CCL19 (نسبت شانس [OR]، ۲.۴۸)، فاکتور رشد فیبروبلاست ۱۹ (OR، ۰.۷۸) و مونوکیت چیموکاین ۳ (OR، ۰.۷۹) با JIA. پس از اصلاح Bonferroni برای ۹۱ تست (آستانه P < 5.49 × 10-4)، تنها CCL19 باقی ماند (IVW P = 8.93 × 10-8; P اصلاح‌شده = 8.12 × 10-6). جهت برآورد CCL19 در تمام روش‌های MR ثابت بود، اگرچه تفاوت معنی‌دار و کاهش بعد از اصلاح پرت‌ها با MR-PRESSO نشان‌دهنده عدم قطعیت در اندازه آن بود. سطوح پیش‌بینی‌شده ژنتیکی بالاتر CCL19 با افزایش حساسیت JIA در شرکت‌کنندگان با نژاد اروپایی مرتبط بود. این یافته‌ها نشان‌دهنده ارتباط‌های پیش‌بینی‌شده ژنتیکی به جای اثرات علت‌ومعلولی اثبات‌شده هستند و از پیش‌بینی بالینی یا مداخله پشتیبانی نمی‌کنند. تایید مستقل ژنتیکی، تجربی و بالینی قبل از اینکه CCL19 می‌تواند به عنوان یک نشانگر یا هدف درمانی در نظر گرفته شود، مورد نیاز است.

متن کامل اصلی