Spatial multi‑omics identifies an SPP1+ macrophage‑driven anti‑apoptotic niche in osteoarthritis synovium via the SPP1‑CD44 axis.

چکیده اصلی

Osteoarthritis (OA) progression is driven by chronic synovitis. However, the spatially organized macrophage subsets that sustain unresolved inflammation through evasion of apoptosis remain poorly characterized. The present study investigated the functional subsets and spatial niches of synovial macrophages that regulate apoptotic pathways in OA pathogenesis. Spatial transcriptomics, single‑cell RNA sequencing and in vitro apoptotic models were integrated to characterize macrophage interactions in the OA synovium. The anti‑apoptotic role of SPP1+ macrophages was evaluated using adeno‑associated virus‑mediated macrophage‑targeted SPP1 knockdown and CCL3 neutralization in a mouse OA model. In addition, an in silico virtual knockout model was employed to delineate SPP1‑mediated apoptotic regulatory networks and prioritize candidate compounds for future validation. Spatial multi‑omics revealed a TGF‑β‑enriched niche in which SPP1+ macrophages expand adjacent to senescent synovial fibroblasts. Distinct from their reported pro‑fibrotic roles, SPP1+ macrophages directly suppressed apoptosis of inflammatory macrophages via the SPP1‑CD44 signaling axis, while recruiting additional myeloid cells through CCL3 secretion. In vivo, targeting SPP1 or neutralizing CCL3 effectively restored macrophage apoptosis, attenuated synovitis and cartilage degeneration. In silico myeloid specific SPP1 knockout delineated apoptotic pathway perturbations. In conclusion, TGF‑β‑induced SPP1+ macrophages establish an anti‑apoptotic inflammatory niche in OA synovium by directly inhibiting the apoptosis of inflammatory macrophages via SPP1 signaling and promoting myeloid recruitment. This spatially defined anti‑apoptotic circuit provides critical insight into persistent synovitis.

ترجمه فارسی چکیده

پیشرفت آرتروز (OA) توسط سینوویت مزمن هدایت می‌شود. با این حال، مجموعه‌های ماکروفاژ سازمان‌یافته مکانی که التهاب نامحلول را از طریق فرار از آپوپتوز حفظ می‌کنند، به‌طور کامل توصیف نشده‌اند. این مطالعه زیرمجموعه‌های عملکردی و نایچ‌های مکانی ماکروفاژ سینوویال را بررسی کرد که مسیرهای آپوپتوز را در بیماری‌زایی OA تنظیم می‌کنند. مولتی‌اومیکس مکانی، ترنسکریپتومیکس مکانی و توالی‌یابی RNA تک‌سلولی با مدل‌های آپوپتوز در vitro ادغام شدند تا تعاملات ماکروفاژ در سینوویوم OA توصیف شوند. نقش آنتی‌آپوپتوز ماکروفاژهای SPP1+ با استفاده از کاهش هدفمند SPP1 ماکروفاژ mediated توسط ویرال آدنو-مرتبط و خنثی‌سازی CCL3 در یک مدل موش OA ارزیابی شد. علاوه بر این، یک مدل حذف ژن مجازی در کامپیوتر برای ترسیم شبکه‌های تنظیمی آپوپتوز mediated توسط SPP1 و اولویت‌بندی ترکیبات پیشنهادی برای تأیید آینده استفاده شد. مولتی‌اومیکس مکانی نایچی غنی از TGF-β را آشکار کرد که در آن ماکروفاژهای SPP1+ در مجاورت فیبروبلاست‌های سینوویال پیرمانند گسترش می‌یابند. متفاوت با نقش‌های گزارش‌شده پرو-فیبروتیک خود، ماکروفاژهای SPP1+ به طور مستقیم آپوپتوز ماکروفاژهای التهابی را از طریق محور سیگنالینگ SPP1-CD44 مهار کردند، در حالی که سلول‌های مولد خون سفید را از طریق ترشح CCL3 جذب کردند. در vivo، هدف‌گیری SPP1 یا خنثی‌سازی CCL3، آپوپتوز ماکروفاژ، سینوویت و تخریب غضروف را به‌طور مؤثر بازگرداند. حذف مجازی SPP1 مولد خون سفید-مختص در کامپیوتر، اختلالات مسیر آپوپتوز را ترسیم کرد. در نتیجه، ماکروفاژهای SPP1+ القا شده توسط TGF-β یک نایچ التهابی آنتی‌آپوپتوز را در سینوویوم OA ایجاد می‌کنند، با مهار مستقیم آپوپتوز ماکروفاژهای التهابی از طریق سیگنالینگ SPP1 و تشویق جذب مولد خون سفید. این مدار آنتی‌آپوپتوز تعریف شده مکانی، بینش حیاتی در مورد سینوویت مزمن پایدار ارائه می‌دهد.

متن کامل اصلی