Early features of cellular ageing impair differentiation capacity in human lymph node fibroblasts prior to rheumatoid arthritis onset.

چکیده اصلی

OBJECTIVE: Cellular ageing of the immune system has been suggested to play a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). RA onset is preceded by a preclinical phase of systemic autoimmunity without overt tissue inflammation, allowing the investigation of predisease cellular dysfunction in at-risk individuals. Lymph nodes (LNs) are crucial for (auto)antibody development, with LN fibroblasts playing a key role in regulating immune homeostasis. Here, we investigated age-associated alterations in LN fibroblast differentiation capacity during the at-risk and established stages of RA. METHODS: Primary LN fibroblasts were isolated from inguinal LN core biopsies obtained from healthy controls, at-risk individuals and patients with RA. Adipogenic differentiation assays served as a functional readout of cellular plasticity and bulk RNA sequencing was used to evaluate ageing-related transcriptional changes. RESULTS: LN fibroblasts from at-risk individuals and patients with RA exhibited reduced adipogenic capacity, reflected by fewer lipid droplet-positive cells on differentiation. Transcriptomic analysis revealed downregulation of cell cycle, DNA repair and differentiation pathways. These fibroblasts also failed to upregulate the cell cycle switch G0S2 on stimulation. CONCLUSION: Together, these findings indicate a disrupted coordination between cell cycle processes and differentiation in at-risk and RA LN fibroblasts, consistent with features of cellular ageing. Notably, these alterations were already present in at-risk individuals prior to clinical disease onset, suggesting that reduced fibroblast fitness may contribute to impaired LN tissue homeostasis in disease-prone individuals.

ترجمه فارسی چکیده

هدف: پیری سلولی سیستم ایمنی نقشی در بیماری‌زایی بیماری روماتوئید آرتروز (RA) پیشنهاد شده است. بروز RA با یک فاز پیش‌بالینی خودایمنی سیستمیک بدون التهاب بافت آشکار همراه است که امکان بررسی اختلالات سلولی پیش‌بیماری در افراد در معرض خطر را فراهم می‌کند. غدد لنفاوی (LNs) برای توسعه آنتی‌بادی‌های (خود) حیاتی هستند و فیبروبلاست‌های غدد لنفاوی نقش کلیدی در تنظیم هموستازی ایمنی دارند. این مطالعه تغییرات مرتبط با سن در ظرفیت تفاوت‌بخشی فیبروبلاست‌های غدد لنفاوی در مراحل در معرض خطر و تشکیل‌یافته RA را بررسی کرد. روش‌ها: فیبروبلاست‌های غدد لنفاوی اولیه از بیوپسی هسته‌ای غدد لنفاوی فرونجه‌ای از کنترل‌های سالم، افراد در معرض خطر و بیماران RA جدا شدند. آزمون‌های تفاوت‌بخشی چربی‌ساز به عنوان خروجی عملکردی پلاستیسیته سلولی و توالی‌یابی RNA برای ارزیابی تغییرات ترنسکریپتونی مرتبط با پیری استفاده شد. نتایج: فیبروبلاست‌های غدد لنفاوی از افراد در معرض خطر و بیماران RA ظرفیت تفاوت‌بخشی چربی‌ساز کاهش یافته، که با تعداد کمتر سلول‌های حاوی قطره‌های چربی در تفاوت‌بخشی منعکس شد. تحلیل ترنسکریپتونی کاهش مسیرهای چرخه سلولی، تعمیر DNA و تفاوت‌بخشی را نشان داد. این فیبروبلاست‌ها همچنین در پاسخ به تحریک نتوانستند G0S2 را که سوئیچ چرخه سلولی است، بالا ببرند. نتیجه‌گیری: این یافته‌ها نشان‌دهنده هماهنگی شکسته بین فرآیندهای چرخه سلولی و تفاوت‌بخشی در فیبروبلاست‌های غدد لنفاوی افراد در معرض خطر و RA است که با ویژگی‌های پیری سلولی سازگار است. به طور قابل توجهی، این تغییرات در افراد در معرض خطر قبل از بروز بالینی بیماری وجود داشت و نشان می‌دهد که کاهش تناسب فیبروبلاست ممکن است به هموستازی بافت غدد لنفاوی در افراد مستعد بیماری کمک نکند.

متن کامل اصلی