GABA ameliorates diabetic kidney disease-induced podocyte injury via JAML-FPR2 axis-mediated suppression of macrophage infiltration.

چکیده اصلی

This study demonstrates that gamma-aminobutyric acid (GABA) ameliorates diabetic kidney disease (DKD) by modulating macrophage-driven inflammation and podocyte injury through the JAML/FPR2 signaling axis. In streptozotocin (STZ)-induced DKD mice, GABA administration significantly improved renal function by reducing serum creatinine, urea nitrogen, 24-hour urine protein, attenuated glomerular hypertrophy/mesangial expansion, and suppressed pro-inflammatory cytokine production (TNF-α, IL-1β, iNOS) in renal tissue and serum. GABA inhibited glomerular macrophage infiltration (CD68+ cells) and M1 polarization while mitigating renal apoptosis and podocyte injury by restoring nephrin and podocin. In a high glucose (HG)-stimulated macrophage-podocyte co-culture model, GABA reduced HG-induced podocyte apoptosis in a macrophage ratio-dependent manner by reversing M1 polarization and inflammatory cytokine overproduction. Mechanistically, GABA normalized DKD-elevated JAML expression in renal tissues and podocytes, while JAML overexpression abolished GABA's renoprotective effects by reactivating inflammation, macrophage recruitment, and podocyte apoptosis. Co-IP confirmed JAML interacted with receptor formyl peptide receptor 2 (FPR2), which mediated DKD-driven macrophage infiltration, as FPR2 knockdown abrogated JAML-induced CD68+ cell accumulation. Collectively, GABA alleviated DKD progression by disrupting the JAML/FPR2 axis to suppress macrophage-mediated inflammation and podocyte injury, highlighting its therapeutic potential for diabetic kidney disease.

ترجمه فارسی چکیده

این مطالعه نشان می‌دهد که اسید گاما آمینوبوتیریک (GABA) با تنظیم التهاب ناشی از ماکروفاژ و آسیب سلول‌های پودوسیت از طریق محور سیگنالینگ JAML/FPR2، بیماری کلیوی دیابتی (DKD) را بهبود می‌بخشد. در موش‌های مبتلا به DKD حاصل از تزریق استرپتوزوکین (STZ)، تزریق GABA عملکرد کلیوی را به طور قابل توجهی بهبود بخشید و با کاهش کراتینین سرم، نیتروژن اوره، پروتئین ادرار ۲۴ ساعته، کاهش هیپرتروفی گلومرولی و گسترش میسنگیال، و مهار تولید سیتوکین‌های التهابی (TNF-α، IL-1β، iNOS) در بافت و سرم کلیه بهبود بخشید. GABA نفوذ ماکروفاژهای گلومرولی (سلول‌های CD68+) و پلاریزاسیون M1 را مهار کرد و آسیب سلول‌های پودوسیت و آپوپتوز کلیوی را با بازگرداندن نپرین و پودوکین کاهش داد. در مدل هم‌کشت ماکروفاژ-پودوسیت تحت تحریک قند بالا (HG)، GABA آپوپتوز پودوسیت ناشی از HG را به صورت وابسته به نسبت ماکروفاژ کاهش داد. مکانیسمی، GABA بیان JAML را در بافت‌ها و سلول‌های پودوسیت افزایش یافته در DKD نرمال کرد و بیان بیش از حد JAML اثرات حفاظتی کلیوی GABA را با فعال‌سازی مجدد التهاب، جذب ماکروفاژ و آپوپتوز پودوسیت خنثی کرد. هم‌جوشی (Co-IP) تأیید کرد که JAML با گیرنده پپتید فرمال (FPR2) تعامل دارد و این تعامل نفوذ ماکروفاژ را که توسط DKD هدایت می‌شود، میسر می‌شود، زیرا حذف FPR2 تجمع سلول‌های CD68+ ناشی از JAML را خنثی کرد. در مجموع، GABA پیشرفت DKD را با تخریب محور JAML/FPR2 برای مهار التهاب و آسیب ناشی از ماکروفاژ کاهش داد.

متن کامل اصلی