Genetic Determinants of Vascular Dementia: Blood Metabolite Associations and Candidate Therapeutic Target Prioritization.

چکیده اصلی

Vascular dementia (VaD), caused by reduced cerebral blood flow, is a common form of dementia lacking effective treatments. This study used genome-wide association study (GWAS) summary data, Mendelian randomization (MR), and colocalization analyzes to prioritize blood metabolites and candidate therapeutic targets associated with VaD. Key analyzes included metabolic pathway enrichment, a descriptive Phenome-Wide Association Study (PheWAS) of the broader curated association profiles of prioritized genes, mediation analysis, and in-silico compound prioritization with molecular docking. Twenty-four metabolites were associated with VaD, with taurocholate and glutaroyl carnitine prioritized as tier 1 metabolite-gene pairs. Pathway analysis implicated aminoacyl-tRNA and branched-chain amino acid biosynthesis pathways. Apolipoprotein E (APOE) and glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH) were prioritized candidate genes. The PheWAS recapitulated APOE's curated associations with Alzheimer's disease and lipid traits, whereas GCDH had a more restricted curated association profile dominated by glutaric acidemia type I; these patterns provide pleiotropic context but do not establish safety. Single-cell RNA-sequencing analysis localized APOE predominantly to microglia and astrocytes and GCDH predominantly to oligodendrocytes, providing cell-type-specific context. Mediation analysis identified a statistically supported indirect pathway involving alpha-2-macroglobulin receptor-associated protein for taurocholate. Aflatoxin B1 was highly ranked in an in-silico query but, because of its established toxicity, is not a therapeutic candidate. This study prioritizes metabolic and genetic candidates for experimental and clinical follow-up rather than establishing therapeutic targets.

ترجمه فارسی چکیده

دمانس عروقی (VaD) که به دلیل کاهش جریان خون مغزی ایجاد می‌شود، یک شکل رایج از دمانس است که درمان مؤثری برای آن وجود ندارد. این مطالعه از داده‌های خلاصه مطالعه همبستگی ژنوم گسترده (GWAS)، تصادفی‌سازی مولد (MR) و آنالیز هم‌موقعیت برای اولویت‌بندی متابولیت‌های خون و اهداف بالینی بالقوه مرتبط با VaD استفاده کرد. تحلیل‌های کلیدی شامل غنی‌سازی مسیر متابولیک، مطالعه همبستگی پنی‌واید (PheWAS) توصیفی پروفایل‌های همبستگی مرتبط، آنالیز میانجی‌گری و اولویت‌بندی ترکیبات در شبیه‌سازی با مونتاژ مولکولی بود. بیست و چهار متابولیت با VaD مرتبط بودند، و تائوروکلات و گلوتاریل کارنیتین به عنوان جفت‌های متابولیت-ژن رده ۱ اولویت‌بندی شدند. آنالیز مسیر مسیرهای سنتز اسیدهای آمینه-ترن و اسیدهای آمینه شاخه‌ای را درگیر کرد. آپولیپوپروتئین E (APOE) و دیدروژناز کولین‌کوآ (GCDH) به عنوان ژن‌های بالقوه اولویت‌بندی شدند. PheWAS الگوهای همبستگی APOE را با بیماری آلزایمر و ویژگی‌های لیپیدی بازتولید کرد، در حالی که GCDH دارای یک پروفایل همبستگی محدودتر بود که غالباً بر اسید گلوتاریک نوع I متمرکز بود. این الگوها زمینه پلی‌تروپی را فراهم می‌کنند اما اثبات ایمنی نمی‌کنند. آنالیز ریزآرایه‌ای (RNA-Seq) APOE را عمدتاً در میکروگلیا و آستروسیت‌ها و GCDH را عمدتاً در اُلیگو‌دندروسیت‌ها متمایز کرد. آنالیز میانجی‌گری یک مسیر غیرمستقیم پشتیبانی شده آماری شامل گیرنده پروتئین مرتبط با آلفا-۲-مگاگلوبولین را برای تائوروکلات شناسایی کرد. آفلاتوکسین B1 در یک پرس‌وجوی شبیه‌سازی رتبه بالایی داشت، اما به دلیل سمیت شناخته شده، نامزد درمانی نیست. این مطالعه اهداف متابولیک و ژنتیکی را برای پیگیری بالینی و آزمایشی اولویت‌بندی می‌کند، نه اینکه اهداف درمانی را تثبیت کند.

متن کامل اصلی