Discovery of Symmetrical o-Methylpyridine Substituted Tertiary Amines and Dy(III) Complexes as Metallo-β-Lactamase Inhibitor and Antimicrobial.

چکیده اصلی

Due to the lack of metallo-β-lactamase (MβL) inhibitors for clinical purposes, the antibiotic resistance mediated by MβL poses a clear threat to public health. In this work, twelve symmetrical o-methylpyridine substituted tertiary amines P1-P6 and their Dy(III) complexes D1-D6 were synthesized, characterized, and confirmed. Nine compounds displayed inhibitory activity against MβLs from subclasses B1, B2, and B3. Encouragingly, D2 and D6 exhibited dual inhibitory activity targeting both imipenem-hydrolyzing MβL S (ImiS) and MβL L1 (L1). Mechanistic studies uncovered P2 exerted a competitive inhibition mode on New Delhi MβL-1 (NDM-1), while D6 showed a noncompetitive inhibition mode against ImiS and L1. Microbiological assays indicated the obtained inhibitors could restore the antibacterial activity of cefazolin and meropenem against six bacterial strains, including resistant ones, while P4, D1, and D6 alone exhibited bactericidal effect. Cytotoxicity assays showed the tested inhibitors performed a reasonable biological toxicity against L929 cells. Docking simulation reveals a molecular-level rationale for the dual-target inhibitory activity of D2, indicating the introduction of Dy(III) can regulate the inhibitory activity against both ImiS and L1. In short, the study demonstrate o-methylpyridine substituted tertiary amines and their Dy(III) complexes are promising scaffolds for the development of MβLs inhibitors and antibacterial agents.

ترجمه فارسی چکیده

با توجه به نبود مهارکننده‌های متالو-بتا-لاکتاماز (MβL) برای کاربرد بالینی، مقاومت آنتی‌بیوتیکی mediated توسط MβL تهدیدی شفاف برای سلامت عمومی است. در این کار، دوازده آمین ثانویه جایگزین شده با o-متیل‌پیریدین متقارن (P1-P6) و کمپلکس‌های Dy(III) آن‌ها (D1-D6) سنتز، ویژگی‌شناسی و تایید شدند. نهاد compounds فعالیت مهارکنندگی علیه MβLهای زیرکلاس‌های B1، B2 و B3 را نشان دادند. به امیدوارکننده‌ای، D2 و D6 فعالیت مهارکنندگی دوگانه‌ای را هدف قرار دادند که هم ImiS و هم MβL L1 (L1) را هدف قرار می‌دهند. مطالعات مکانیزمی نشان دادند که P2 یک حالت مهارکنندگی رقابتی علیه NDM-1 ایجاد می‌کند، در حالی که D6 یک حالت مهارکنندگی غیررقابتی علیه ImiS و L1 نشان داد. آزمایش‌های میکروبی نشان دادند که مهارکننده‌های به‌دست آمده می‌توانند فعالیت آنتی‌بیوتیکی سزالین و مروپنم را علیه شش استرین باکتریایی، از جمله مقاوم، بازگردانند، در حالی که P4، D1 و D6 به تنهایی اثر کشتار باکتریایی داشتند. آزمایش‌های سمی‌شناسی سلولی نشان دادند که مهارکننده‌های تست شده عملکرد سمی‌شناسی مناسبی علیه سلول‌های L929 داشتند. شبیه‌سازی Docking یک استدلال سطح مولکولی برای فعالیت مهارکنندگی دوهدف D2 را آشکار می‌کند که نشان می‌دهد ورود Dy(III) می‌تواند فعالیت مهارکنندگی علیه هر دو ImiS و L1 را تنظیم کند. در خلاصه، مطالعه نشان می‌دهد که آمین‌های جایگزین شده با o-متیل‌پیریدین و کمپلکس‌های Dy(III) آن‌ها پیشران‌های امیدوارکننده‌ای برای توسعه مهارکننده‌های MβL و عوامل آنتی‌میکروبیال هستند.

متن کامل اصلی