Reversing detrimental effects of OA-related terminal maturation in high-throughput in vitro and biomimetic ex vivo human models.

چکیده اصلی

BACKGROUND: Osteoarthritis (OA) lacks disease-modifying therapies, in part due to limited human-relevant preclinical models. OA pathophysiology is characterized by loss of chondrocyte maturation arrest, producing growth plate-like changes and terminal differentiation. We aimed to establish a scalable human organoid-based platform for efficient therapeutic screening. METHODS: Cartilage organoids were derived from OA patient tissues in a 96-well format and benchmarked against matched osteochondral explants. Terminal maturation was induced using triiodothyronine (T3). Three candidate compounds, all thyroid hormone receptor blockers, were tested across dose ranges and incubation times. The most effective compound was validated in a human biomimetic osteochondral explant model to assess translational relevance. RESULTS: The high-throughput organoid platform consistently reproduced hypertrophic responses, closely mirroring osteochondral explant behavior, and provided reliable readouts of terminal maturation marker CCDC80, Of the three compounds evaluated, Compound A demonstrated the strongest effects, significantly increasing CCDC80 mRNA and MMP3 protein levels in the organoid system. In the osteochondral explant model, Compound A reversed T3-induced terminal maturation, suppressing markers including CCDC80, PHOSPHO1, and MMP3. CONCLUSION: This study introduces a scalable and reproducible preclinical screening strategy using human OA tissues for compound evaluation. The platform enables efficient dose-response testing and identifies thyroid signaling as a promising therapeutic axis for modulating chondrocyte maturation. These findings suggest a novel approach to slow OA progression, preserve joint function, and improve mobility and quality of life in affected individuals.

ترجمه فارسی چکیده

پزشکی برای آرتروز (OA) فاقد درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری است، به دلیل محدودیت مدل‌های پیش‌بالینی مرتبط با انسان. فیزیولوژی‌پاتولوژی OA با توقف بلوغ سلول‌های غضروفی مشخص می‌شود که تغییرات مشابه صفحه رشد و بلوغ نهایی ایجاد می‌کند. هدف این مطالعه ایجاد یک پلتفرم مبتنی بر ارگانوئید انسانی مقیاس‌پذیر برای غربالگری درمانی کارآمد بود. غضروف ارگانوئیدها از بافت‌های بیمار OA در قالب ۹۶-سلولی استخراج شد و با نمونه‌های استخوان‌غضروفی هم‌خوان مقایسه شدند. بلوغ نهایی با استفاده از تری‌یودوتیرونین (T3) القا شد. سه ماده پیشنهادی، تماماً مسدودکننده‌های گیرنده هورمون تیروئید، در طیف دوز و زمان‌های استراحت آزمایش شدند. مؤثرترین ماده در مدل نمونه استخوان‌غضروفی بیومیمتیک انسانی برای ارزیابی اهمیت ترجمه‌ای تایید شد. پلتفرم ارگانوئید با کارایی بالا پاسخ‌های هیپرتروفیک را به طور همگن بازتولید کرد و خوانش‌های قابل اعتمادی از نشانگر بلوغ نهایی CCDC80 ارائه داد. از میان سه ماده ارزیابی شده، ماده A اثرات قوی‌تری نشان داد و به طور معناداری سطح mRNA CCDC80 و پروتئین MMP3 را در سیستم ارگانوئید افزایش داد. در مدل نمونه استخوان‌غضروفی، ماده A بلوغ نهایی القا شده توسط T3 را معکوس کرد و نشانگرهایی از جمله CCDC80، PHOSPHO1 و MMP3 را مهار کرد. این مطالعه یک استراتژی غربالگری پیش‌بالینی مقیاس‌پذیر و قابل تکرار با استفاده از بافت‌های انسانی OA برای ارزیابی ماده معرفی می‌کند. پلتفرم امکان تست پاسخ دوز-واکنش کارآمد را فراهم می‌کند و سیگنال‌دهی تیروئید را به عنوان محور درمانی امیدوارکننده برای تنظیم بلوغ سلول‌های غضروفی شناسایی می‌کند. این یافته‌ها رویکرد جدیدی برای کند کردن پیشرفت OA، حفظ عملکرد مفصل و بهبود حرکت و کیفیت زندگی افراد مبتلا را پیشنهاد می‌دهند.

متن کامل اصلی