HPRT1 drives mitochondrial metabolic reprogramming and immunosuppressive microenvironment in oral squamous cell carcinoma.

چکیده اصلی

Mitochondrial metabolic reprogramming is a hallmark of tumor progression, yet its gene-level determinants in oral squamous cell carcinoma (OSCC) remain poorly defined. Here, we integrated multi-omics analyses, machine learning, and experimental validation to elucidate the mitochondrial energy metabolism landscape in OSCC. A six-gene prognostic signature (CTSG, HPRT1, SLC20A1, TRIB3, MTFP1, and ADA) was constructed using Cox regression, CoxBoost, and random survival forest algorithms, which accurately predicted patient survival and delineated distinct immune microenvironment patterns in OSCC. Among these genes, HPRT1 emerged as a pivotal mitochondrial metabolic driver. Single-cell transcriptomics revealed that HPRT1 was predominantly expressed in malignant epithelial clusters and correlated with proliferative and immunosuppressive phenotypes. Validation in patient tissues and xenograft models confirmed that HPRT1 overexpression promoted tumor growth. Multiplex immunofluorescence on tissue microarrays demonstrated that high HPRT1 expression was associated with increased M2 macrophage infiltration and reduced densities of CD8⁺ T cells and M1 macrophages, indicating its role in establishing an immunosuppressive tumor microenvironment. Structure-based virtual screening, molecular dynamics simulations, and in vivo xenograft experiments identified troxerutin as a potential HPRT1-binding compound with favorable binding stability and free energy. Collectively, our study identifies HPRT1 as a key regulator linking mitochondrial metabolism and immune evasion in OSCC, providing a promising therapeutic target and supporting drug repurposing strategies for precision oncology.

ترجمه فارسی چکیده

بازآرایی متابولیسمی میتوکندریial یک ویژگی متمایز پیشرفت تومور است، اما تعیین‌های سطح ژن در کارسینومای اسکواموز سلول‌های دهانی (OSCC) هنوز به‌طور کامل مشخص نشده است. در اینجا، ما تحلیل‌های چند-اومیک، یادگیری ماشین و تأیید تجربی را برای روشن کردن چشم‌انداز انرژی متابولیسمی میتوکندریial در OSCC ادغام کردیم. یک امضای پیشگوی شش ژن (CTSG، HPRT1، SLC20A1، TRIB3، MTFP1 و ADA) با استفاده از الگوریتم‌های رگرسیون کس، کس‌بوست و جنگل مرگ‌ومیر تصادفی ساخته شد که بیماران را به‌طور دقیق در مورد بقا پیش‌بینی کرد و الگوهای متمایز محیط میکروایمونو را در OSCC ترسیم کرد. در میان این ژن‌ها، HPRT1 به عنوان یک موتور محرک متابولیسمی میتوکندریial برجسته شد. ترنسکریپتومیک سلول تکی نشان داد که HPRT1 عمدتاً در خوشه‌های سرطانی اپیتلیال بیان می‌شود و با ویژگی‌های تکثیر و ایمونوساپرسیو همبستگی دارد. تأیید در بافت‌های بیماران و مدل‌های زونگویید (xenograft) نشان داد که بیش‌برازش HPRT1 رشد تومور را تشویق می‌کند. ایمونوفلوئورسنسی چندگانه روی آرایه‌های بافت نشان داد که بیان بالای HPRT1 با نفوذ ماکروفاژ M2 و کاهش تراکم سلول‌های T CD8⁺ و ماکروفاژ M1 مرتبط است، که نقش آن در ایجاد محیط میکروایمونو تومور را نشان می‌دهد. جستجوی مجازی مبتنی بر ساختار، شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی و آزمایش‌های زونگویید درون‌زیستی، تروکسروتین را به عنوان یک مولکول بالقوه متصل‌شونده به HPRT1 با پایداری و انرژی آزاد مطلوب شناسایی کرد. در مجموع، مطالعه ما HPRT1 را به عنوان یک تنظیم‌کننده کلیدی که متابولیسم میتوکندریial و فرار ایمنی را در OSCC به هم متصل می‌کند، شناسایی می‌کند و یک هدف درمانی امیدوارکننده و استراتژی‌های بازطراحی دارو را برای سرطان‌شناسی دقیق پشتیبانی می‌کند.

متن کامل اصلی