γ-Glutamylcysteine alleviates hypertension and vascular remodeling in SHR by suppressing oxidative stress through Keap1 S-glutathionylation.

چکیده اصلی

OBJECTIVES: Pathological arterial remodeling heavily depends on the aberrant proliferation and migration of vascular smooth muscle cells (VSMCs). This study explores how γ-Glutamylcysteine (γ-GC) regulates VSMC signaling to mitigate hypertensive structural damage. METHODS: Spontaneously hypertensive rats (SHR) and Wistar-Kyoto (WKY) rats received intraperitoneal injections of γ-GC (100 mg/kg) every two days for 4 weeks. Blood pressure and arterial remodeling were evaluated. Primary aortic VSMCs were cultured for cellular mechanism analysis. To verify Nrf2 pathway requirement, the Nrf2 inhibitor ML385 was applied in vitro and via osmotic pumps in vivo. RESULTS: γ-GC lowered systemic blood pressure and prevented arterial medial thickening in SHR, while normotensive controls remained unaffected. In SHR-VSMCs, γ-GC inhibited cell migration, proliferation, and phenotypic switching, and alleviated cellular oxidative stress. RNA-seq revealed significant enrichment of the Nrf2 signaling pathway. Mechanistically, γ-GC induced Keap1 S-glutathionylation, which disrupted the Keap1 and Nrf2 interaction and promoted Nrf2 nuclear translocation. Notably, Nrf2 inhibition with ML385 abolished the protective effects of γ-GC in vivo and in vitro. DISCUSSION: γ-GC attenuates hypertensive arterial remodeling by modulating intracellular signaling, specifically through Keap1 S-glutathionylation-dependent Nrf2 activation. The Keap1/Nrf2 signaling axis is required for γ-GC to restore VSMC function, suggesting a targeted molecular mechanism for cardiovascular protection.

ترجمه فارسی چکیده

هدف این مطالعه بررسی نحوه تنظیم سیگنالینگ سلول‌های صاف عضلانی عروقی (VSMC) توسط γ-گلوتامیل‌سیستئین (γ-GC) برای کاهش آسیب ساختاری ناشی از فشار خون بالا است. در این مطالعه، از موش‌های فشار خون بالا (SHR) و موش‌های Wistar-Kyoto (WKY) استفاده شد که هر دو روز به مدت ۴ هفته تزریق زیرپوستی γ-GC (۱۰۰ میلی‌گرم/کیلوگرم) دریافت کردند. فشار خون و بازسازی عروقی ارزیابی شد. سلول‌های VSMC اصلی آئورت برای تحلیل مکانیسم سلولی کشت داده شدند. برای تأیید ضرورت مسیر Nrf2، مهارکننده Nrf2 ML385 در شرایط آزمایشگاهی و از طریق پمپ‌های اسمزی در شرایط حیوانی استفاده شد. γ-GC فشار خون سیستمیک را کاهش داد و ضخامت مدیال عروقی را در SHR جلوگیری کرد، در حالی که کنترل‌های فشار خون طبیعی تحت تأثیر قرار نگرفتند. در سلول‌های VSMC SHR، γ-GC مهاجرت، تکثیر و تغییر فنوتیپ سلولی و همچنین استرس اکسیداتیو سلولی را مهار کرد. تحلیل RNA-seq نشان داد غنی‌سازی قابل توجهی از مسیر سیگنالینگ Nrf2. از نظر مکانیکی، γ-GC باعث S-گلوتاتیونیلاسیون Keap1 شد که تعامل Keap1 و Nrf2 را مختل کرد و ترنسلوکاسیون هسته‌ای Nrf2 را تشویق کرد. نکته مهم این است که مهار Nrf2 با ML385 اثرات محافظتی γ-GC را هم در شرایط حیوانی و هم آزمایشگاهی حذف کرد.

متن کامل اصلی