IL-15 trans-presentation at the innate-adaptive interface: mechanisms and translation in cancer immunotherapy.

چکیده اصلی

Durable antitumor immunity requires innate activation, antigen presentation, lymphocyte priming, trafficking, and effector function. In immunologically cold tumors, deficient dendritic-cell and natural killer (NK)-cell activation limits the transition from tumor-antigen recognition to CD8 T-cell immunity. Interleukin-15 (IL-15) is a member of the common gamma-chain cytokine family with a distinctive receptor-delivery system at this innate-adaptive interface. In native trans-presentation, IL-15 is stabilized by IL-15 receptor alpha (IL-15Rα) on an antigen-presenting cell and presented to CD122/CD132 on an apposed NK or memory CD8 T cell. This contact-dependent arrangement supports NK-cell homeostasis, memory CD8 T-cell maintenance, and spatially restricted signaling while avoiding the CD25-dependent regulatory T-cell preference of IL-2. IL-12, IL-15, and IL-18 can generate cytokine-induced memory-like NK cells with enhanced recall. These programs are constrained by intrinsic CISH feedback and by tumor-associated TGF-β, PD-L1, TIGIT, adenosine, and other suppressive pathways. Pharmacologic IL-15 receptor agonizts such as N-803 reproduce selected receptor-binding features of trans-presentation but do not reproduce its native source-cell, contact, or spatial restrictions. The durable activity of intravesical N-803 plus bacillus Calmette-Guérin in BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer establishes clinical relevance in a localized combination setting, whereas systemic solid-tumor studies have shown pharmacodynamic lymphocyte expansion with more limited or variable clinical activity. This narrative review synthesizes IL-15 receptor biology, innate and adaptive effector programs, counter-regulation, and clinical translation. It presents the 'innate bootstrap' as a mechanistic hypothesis: appropriately timed IL-15-axis engagement may strengthen an impaired innate-to-adaptive handoff, with efficacy determined by route, tissue context, partner therapy, exposure schedule, and patient selection.

ترجمه فارسی چکیده

ایمنی ضد تومور پایدار نیازمند فعال‌سازی innate، ارائه آنتی‌ژن، آماده‌سازی لنفوسیت، ترافیک و عملکرد اثرگذار است. در تومورهای 'سرد' ایمنی، فعال‌سازی ناکافی سلول‌های درختی و لنفوسیت‌های طبیعی (NK) مرز عبور از تشخیص آنتی‌ژن تومور به ایمنی لنفوسیت‌های T CD8 را محدود می‌کند. اینترلوکین-۱۵ عضوی از خانواده سیتوکین کانال مشترک گاما است که دارای یک سیستم انتقال ویژه در این مرز innate-Adaptive است. در انتقال طبیعی، IL-15 توسط IL-15Rα بر روی سلول ارائه‌دهنده آنتی‌ژن ثابت شده و به CD122/CD132 در یک لنفوسیت NK یا حافظه CD8 مجاور ارائه می‌شود. این چیدمان وابسته به تماس از تعادل NK، حفظ لنفوسیت‌های T حافظه CD8 و سیگنال‌دهی محدود شده مکانیکی پشتیبانی می‌کند و ترجیح لنفوسیت‌های T تنظیمی وابسته به CD25 برای IL-2 را اجتناب می‌کند. IL-12، IL-15 و IL-18 می‌توانند لنفوسیت‌های حافظه‌مانند NK ایجاد شده توسط سیتوکین را با یادآوری تقویت‌شده تولید کنند. این برنامه‌ها توسط بازخورد درونی CISH و مسیرهای سرکوب‌کننده مانند TGF-β، PD-L1، TIGIT و آدنوزین محدود می‌شوند. داروهای IL-15R آگونیست مانند N-803 ویژگی‌های انتخابی اتصال به گیرنده را بازتولید می‌کنند اما محدودیت‌های منبع طبیعی، تماس و مکانی را تقلید نمی‌کنند. فعالیت پایدار N-803 داخل مثانه‌ای به همراه باکتری کالمت-گِرین در سرطان مثانه غیرعضلانی حساس به BCG، اهمیت بالینی را در یک محیط ترکیبی محلی تثبیت می‌کند، در حالی که مطالعات تومورهای جامد سیستمیک نشان‌دهنده گسترش لنفوسیتی داروشناسی با فعالیت بالینی محدود یا متغیر بوده است. این مرور داستانی بیولوژی گیرنده IL-15، برنامه‌های اثرگذار innate و adaptive، تنظیم متقابل و ترجمه بالینی را ترکیب می‌کند. این مقاله 'innate bootstrap' را به عنوان یک فرضیه مکانیزمی ارائه می‌دهد: درگیری مناسب زمان‌بندی شده محور IL-15 ممکن است تعویض innate به adaptive را تقویت کند که اثربخشی آن بر اساس مسیر، زمینه بافت، درمان همراه، برنامه زمان‌بندی مواجهه و انتخاب بیمار تعیین می‌شود.

متن کامل اصلی