AA-Induced Lipid Peroxidation at the Center of Tumor Cell Apoptosis and Ferroptosis.

چکیده اصلی

Polyunsaturated fatty acids (PUFAs), especially gamma-linolenic acid (GLA), arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA), and docosahexaenoic acid (DHA), can block HMG-CoA reductase activity and thus decrease cholesterol synthesis/formation. Cholesterol has antioxidant actions and thus reduces the formation of ROS (reactive oxygen species). In contrast, PUFAs augment the generation of ROS. PUFAs undergo peroxidation to form lipid peroxides that are toxic to tumor cells but not normal cells. GPX4 (glutathione peroxidase) reduces the formation of lipid peroxides and thus enhances tumor cell resistance to the tumoricidal actions of radiation, anticancer drugs, and immune checkpoint inhibitors (ICIs). Tumor cells have relatively high amounts of GPX4 and hence are resistant to lipid peroxide-induced ferroptosis/apoptosis. In contrast, normal cells can upregulate their GPX4 activity/content upon exposure to toxic lipid peroxides and hence are resistant to ferroptosis or apoptosis when supplemented with various PUFAs or exposed to radiation, anticancer drugs, and ICIs. Thus, PUFAs (especially GLA, AA, and DHA) are selectively toxic to tumors but not normal cells. Interferon-γ (IFN-γ) is secreted by CD8+ T cells, and AA induces ferroptosis of tumor cells in an ACSL4 (the protein encoded by this gene is an isozyme of the long-chain fatty-acid-coenzyme A ligase family)-dependent lipid peroxidation process. IL-6, TNF-α, and IFN-γ activate PLA2 to release AA from membrane lipids, which is then peroxidized to trigger apoptosis or ferroptosis of cancer cells. CD8+ T cells/macrophages/TILs/NK cells and other immunocytes downregulate the expression of SLC3A2 and SLC7A11, two subunits of the glutamate-cystine antiporter system x c - , and impair the uptake of cystine by tumor cells, because of which accumulation of toxic lipid peroxides occurs in the tumor cells, leading to their apoptosis/ferroptosis/necrosis. In C6 glioma cells, the inhibition of the cystine/glutamate (XC) antiporter and glutamate-cysteine ligase (GCL) results in inhibition of glutathione biosynthesis that leads to ferroptosis of cancer cells because of accumulation of toxic lipid peroxides. Thus, the lipid peroxidation process is at the center of tumor cell apoptosis/ferroptosis.

ترجمه فارسی چکیده

اسیدهای چرب غیراشباع چندشاخه (PUFAs)، به‌ویژه اسید گاما-لینولنیک (GLA)، اسید آراشیدونیک (AA)، اسید ایکوزاپنتانوئیک (EPA) و اسید دوکوساهگزاکنوئیک (DHA)، می‌توانند فعالیت آنزیم HMG-CoA ردوکتاز را مهار کرده و در نتیجه سنتز کلسترول را کاهش دهند. کلسترول دارای اثرات آنتی‌اکسیدانی است و در نتیجه تولید رادیکال‌های اکسیژن فعال (ROS) را کاهش می‌دهد. در مقابل، PUFAs تولید ROS را افزایش می‌دهند. PUFFAها در فرآیندی به نام اکسیداسیون لیپیدی دچار می‌شوند و لیپید پراکسیدها را تشکیل می‌دهند که برای سلول‌های توموری سمی هستند اما برای سلول‌های عادی سمی نیستند. آنزیم GPX4 (گلوتاتیون پراکسیداز) تشکیل لیپید پراکسیدها را کاهش می‌دهد و در نتیجه مقاومت سلول‌های توموری در برابر اثرات کشنده توموری رادیکال‌ها، داروهای ضد سرطانی و مهارکننده‌های بازدارنده ایمنی (ICIs) را افزایش می‌دهد. سلول‌های توموری مقدار نسبتاً بالایی GPX4 دارند و در نتیجه مقاومت به فروپوستی/مرگ سلولی ناشی از لیپید پراکسیدها دارند. در مقابل، سلول‌های عادی می‌توانند فعالیت/محتوای GPX4 خود را در معرض لیپید پراکسیدهای سمی افزایش دهند و در نتیجه در برابر فروپوستی یا مرگ سلولی مقاوم هستند. بنابراین، PUFAs (به‌ویژه GLA، AA و DHA) به‌طور انتخابی سمی به تومورها هستند اما به سلول‌های عادی سمی نیستند. اینفرون-گاما (IFN-γ) توسط سلول‌های T CD8+ ترشح می‌شود و AA باعث فروپوستی سلول‌های توموری در یک فرآیند اکسیداسیون لیپیدی وابسته به ACSL4 می‌شود. IL-6، TNF-α و IFN-γ PLA2 را فعال می‌کنند تا AA را از لیپیدهای غشایی آزاد کنند که سپس اکسید می‌شوند تا مرگ سلولی یا فروپوستی سلول‌های سرطانی را تحریک کنند. سلول‌های T CD8+/ماکروفاژ/TILs/NK و سایر ایمونوسیت‌ها بیان SLC3A2 و SLC7A11، دو زیرواحد سیستم ضد‌حامل glutamate-cystine x_c-، را کاهش می‌دهند و جذب سیستین توسط سلول‌های توموری را مختل می‌کنند که منجر به تجمع لیپید پراکسیدهای سمی در سلول‌های توموری می‌شود که منجر به مرگ سلولی/فروپوستی/نکروز آنها می‌گردد. در سلول‌های گلیومای C6، مهار آنتی‌پورتر سیستین/گلوتامات (XC) و آنزیم گلوتامات-سیستئین لیگاز (GCL) منجر به مهار بیوسنتز گلوتاتیون می‌شود که منجر به فروپوستی سلول‌های سرطانی به دلیل تجمع لیپید پراکسیدهای سمی می‌شود. بنابراین، فرآیند اکسیداسیون لیپیدی در مرکز مرگ سلولی توموری (آپوپتوز/فروپوستی) قرار دارد.

متن کامل اصلی