Bioengineered extracellular vesicles integrating anti-EphA2 recognition and oxaliplatin delivery for pancreatic cancer therapy.

چکیده اصلی

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains one of the most lethal solid tumors due to its dense desmoplastic stroma, poor vascular perfusion, and the limited intratumoral delivery of chemotherapeutic agents such as oxaliplatin (OXA). Extracellular vesicles (EVs) offer a biocompatible platform for drug delivery, yet their intrinsic lack of tumor specificity constrains therapeutic efficacy. Ephrin type-A receptor 2 (EphA2), which is highly expressed and efficiently internalized in PDAC, represents an attractive molecular target for guiding EVs into tumor cells. In this study, we engineered HEK293T-derived EVs to display membrane-anchored anti-EphA2 Fab fragments and encapsulate OXA (EVs-EphA2/OXA) as a targeted delivery system for PDAC therapy. Stable producer cells expressed the engineered Fab on the plasma membrane and released vesicles that retained canonical EV markers and robust antigen-binding capability. EVs-EphA2 demonstrated selective uptake into EphA2-positive AsPC-1 and BxPC-3 cells and induced significantly greater cytotoxicity than free OXA or untargeted EVs/OXA in vitro. In xenograft models, EVs-EphA2/OXA achieved the most pronounced tumor suppression, accompanied by increased γH2AX-associated DNA damage, enhanced TUNEL-positive apoptosis, and preferential tumor accumulation in biodistribution imaging. These findings demonstrate that EphA2-targeted EVs can substantially improve intratumoral delivery of OXA and amplify antitumor efficacy, supporting EVs-EphA2/OXA as a promising platform for receptor-guided chemotherapy in PDAC.

ترجمه فارسی چکیده

سرطان کیسه صفراوی (PDAC) یکی از خطرناک‌ترین تومورهای جامد بافت‌های چسبنده است که به دلیل بافت‌های فیبروزی متراکم، نفوذ عروقی ضعیف و محدودیت در تحویل داروهای شیمی‌درمانی مانند اکسالیپلاتین (OXA) باقی مانده است. ویروس‌های خارج سلولی (EVs) پلتفرمی سازگار زیستی برای تحویل دارو فراهم می‌کنند، اما فقدان خاصیت تومورمحوری آن‌ها کارایی درمانی را محدود می‌کند. رتورپتین نوع A 2 (EphA2) که در PDAC به طور گسترده و به طور مؤثر وارد سلول می‌شود، هدف مولکولی جذابی برای هدایت EVها به سلول‌های توموری است. در این مطالعه، ما EVهای مشتق شده از HEK293T را مهندسی کردیم تا برش‌های فاگ (Fab) ضد EphA2 متصل به غشا را نمایش دهند و OXA را در خود جای دهند (EVs-EphA2/OXA) به عنوان یک سیستم تحویل هدفمند برای درمان PDAC. سلول‌های تولیدکننده پایدار برش‌های مهندسی شده فاگ را در غشای پلاسمایی بیان کردند و ویروس‌هایی را آزاد کردند که نشانگرهای کلاسیک EV و قابلیت اتصال قوی آنتی‌ژن را حفظ کردند. EVs-EphA2 نشان دادند جذب انتخابی به سلول‌های AsPC-1 و BxPC-3 مثبت برای EphA2 و باعث ایجاد سمیت سلولی قابل توجه‌تر از OXA آزاد یا EVs/OXA بدون هدف شد. در مدل‌های زونوگراف، EVs-EphA2/OXA بیشترین مهار توموری را به دست آورد که همراه با افزایش آسیب DNA مرتبط با γH2AX، افزایش آپوپتوز مثبت TUNEL و تجمع ترجیحی تومور در تصویربرداری توزیع زیستی بود. این یافته‌ها نشان می‌دهند که EVهای هدفمند EphA2 می‌توانند تحویل درون توموری OXA را به طور قابل توجهی بهبود بخشند و اثرات ضد توموری را تقویت کنند و EVs-EphA2/OXA را به عنوان یک پلتفرم امیدوارکننده برای شیمی‌درمانی هدایت‌شده توسط گیرنده در PDAC پشتیبانی می‌کنند.

متن کامل اصلی