Glial Dysfunction and Memory Impairments in a Model of Pediatric Obstructive Sleep Apnea.

چکیده اصلی

Pediatric obstructive sleep apnea (POSA) is a common childhood disease that often causes aberrant brain development and cognitive deficits. The pathophysiological underpinnings of cognitive impairments in POSA remain unclear. Here, we examined cellular and molecular aspects of pathology in a mouse model of POSA that features learning and memory deficits. We performed single-nucleus RNA-sequencing (snRNA-seq) of the hippocampus to examine gene expression changes in an unbiased and cell type-specific manner. This dataset revealed a striking perturbation of transcriptomes across all brain cell types, particularly within glia and neural stem cells. We validated reduced expression of several differentially expressed genes at protein level: QDPR and SOX8 in oligodendrocytes, LRRK2 and NDUFS4 in neural stem cells, TFE3 in microglia, and GLUT1 in astrocytes. Comparison of oligodendrocyte gene expression changes with proteomic datasets suggested impairments in myelination, which we confirmed in vivo. Furthermore, cellular level analyses demonstrated aberrant morphology of oligodendrocytes, astrocytes, and microglia in the hippocampus, and diminished numbers of neural stem cells in the subgranular zone. Our study identifies cellular and molecular glial cell dysfunction in POSA, validates gene targets for further study, and provides an snRNA-seq dataset to facilitate further data-driven hypothesis generation.

ترجمه فارسی چکیده

آپنه انسدادی خواب کودکان (POSA) یک بیماری شایع در کودکی است که اغلب باعث توسعه مغز ناهنجار و نقص‌های شناختی می‌شود. مکانیسم‌های فیزیولوژیک اختلالات شناختی در POSA هنوز روشن نیست. در این مطالعه، جنبه‌های سلولی و مولکولی بیماری‌زایی در یک مدل موش POSA که دارای نقص‌های یادگیری و حافظه است بررسی شد. با استفاده از توالی‌یابی RNA از هسته‌های تک (snRNA-seq) در حفره آمیگدال، تغییرات بیان ژن به صورت غیرطرف‌دار و نوع سلولی بررسی شد. این داده‌ها تغییرات شدید در ترنسکریپتوم در تمام انواع سلول‌های مغزی را نشان داد، به‌ویژه در گلیال و سلول‌های بنیادی عصبی. تأیید شد که بیان چند ژن متمایز شده در سطح پروتئین کاهش یافته است: QDPR و SOX8 در اپندولیوسیت‌ها، LRRK2 و NDUFS4 در سلول‌های بنیادی عصبی، TFE3 در میکروگلیا و GLUT1 در گلیا. مقایسه تغییرات بیان ژن اپندولیوسیت با داده‌های پروتئومیک نشان‌دهنده اختلال در میلین‌سازی بود که در حیوانات زنده تأیید شد. همچنین تحلیل‌های سطح سلولی ناهنجاری‌های مورفولوژیک اپندولیوسیت‌ها، گلیا و میکروگلیا در حفره آمیگدال و تعداد کاهش‌یافته سلول‌های بنیادی عصبی در ناحیه زیرگرانولار را نشان داد. این مطالعه ناتوانی گلیال در POSA را شناسایی می‌کند، اهداف ژن را برای مطالعات بیشتر تأیید می‌کند و یک مجموعه داده snRNA-seq ارائه می‌دهد تا فرضیه‌های جدید مبتنی بر داده‌ها ایجاد شود.

متن کامل اصلی