Synthesis, Biological Evaluation, and Molecular Modeling of Novel Pyrimidine Scaffolds as Prospective Anticancer and Antimicrobial Agents.

چکیده اصلی

A series of novel pyrimidine-based acetamide derivatives (5a-5j) containing various cyclic amine substituents were designed, synthesized, and structurally characterized to identify new lead compounds with dual antiproliferative and antimicrobial activities. The synthesized compounds were evaluated for antiproliferative activity against K562 human chronic myeloid leukemia, MCF-7 human breast adenocarcinoma, and HeLa human cervical carcinoma cell lines, while selectivity toward BJ fibroblasts was assessed. Antimicrobial activity was investigated against representative Gram-positive, Gram-negative, and fungal pathogens. Among the synthesized derivatives, compound 5h exhibited the highest antiproliferative activity with IC50 values of 6.39 ± 0.61, 10.34 ± 0.83, and 8.90 ± 0.71 μM against K562, MCF-7, and HeLa cells, respectively, while demonstrating comparatively lower cytotoxicity toward BJ cells. Compound 5h also displayed the most potent antibacterial activity against Escherichia coli (MBC = 25 μg/mL) and Pseudomonas aeruginosa (MBC = 50 μg/mL), together with promising antifungal activity. Structure-activity relationship analysis revealed that appropriately substituted aromatic cyclic amines significantly improved biological activity. Molecular docking against ABL1 kinase (PDB ID: 3PYY), together with DFT and ADME studies, supported the experimental findings. These results identify pyrimidine-based acetamide derivatives as promising multifunctional scaffolds for developing novel anticancer and antimicrobial agents.

ترجمه فارسی چکیده

سری جدیدی از مشتقات استامید مبتنی بر پیریمیدین (5a-5j) حاوی آمین‌های حلقوی متفاوت طراحی، سنتز و ویژگی‌های ساختاری مشخص شدند تا ترکیبات پیشرو با فعالیت‌های دوگانه ضدتکثیر و ضد میکروبی شناسایی شوند. مشتقات سنتز شده برای فعالیت ضدتکثیر علیه خطوط سلولی سرطان خون‌ساز مزمن انسانی K562، سرطان آدنوکارسینوم پستان انسانی MCF-7 و سرطان گردن رحمی انسانی HeLa ارزیابی شدند، در حالی که انتخابیت نسبت به فیبروبلاست‌های BJ ارزیابی گردید. فعالیت ضد میکروبی علیه عوامل بیماری‌زا گرم مثبت، گرم منفی و قارچی بررسی شد. از میان مشتقات سنتز شده، مشتق 5h بالاترین فعالیت ضدتکثیر را با مقادیر IC50 6.39 ± 0.61، 10.34 ± 0.83 و 8.90 ± 0.71 μM علیه سلول‌های K562، MCF-7 و HeLa به ترتیب نشان داد، در حالی که سمیت سلولی نسبتاً پایین‌تری نسبت به سلول‌های BJ داشت. مشتق 5h همچنین قوی‌ترین فعالیت آنتی‌باکتریال علیه E. coli (MBC = 25 μg/mL) و P. aeruginosa (MBC = 50 μg/mL) را نشان داد، همراه با فعالیت ضد قارچی امیدوارکننده. تحلیل روابط ساختار-فعالیت نشان داد که آمین‌های حلقوی آروماتیک با جایگذاری مناسب، فعالیت زیستی را به طور قابل توجهی بهبود بخشید. انکوباسیون مولکولی علیه کیناز ABL1 (PDB ID: 3PYY) همراه با مطالعات DFT و ADME، یافته‌های تجربی را پشتیبانی کرد. این نتایج سکلت‌های مشتق از استامید پیریمیدین را به عنوان سکلت‌های چندمنظوره امیدوارکننده برای توسعه عوامل جدید ضد سرطان و ضد میکروبی شناسایی می‌کند.

متن کامل اصلی