X‑ray FLASH RT inhibits lung cancer bone metastasis via activating CD4⁺ T-cell‑mediated antitumor immunity with modulation of Th17 cell response.

چکیده اصلی

Lung cancer is characterized by rapid progression and poor prognosis, with 50%-70% of patients presenting local or distant metastasis at diagnosis, among which bone metastasis is the most common type. Radiotherapy is the standard approach for managing cancerous bone metastasis pain. Here, we report the first application of X-ray FLASH radiotherapy (RT) in treating lung cancer bone metastasis in mice. Using an intratibial LLC-luc cell injection model, mice were treated with FLASH RT (94 Gy/s) or conventional RT (CONV RT, 0.1 Gy/s) via a petal accelerator developed by the Institute of Fluid Physics, China Academy of Engineering Physics. The results demonstrated that X-ray FLASH RT and CONV RT exhibited comparable efficacy in suppressing tumor growth, and both may alleviate osteolytic lesions in mice with lung cancer bone metastasis through CD4⁺ T cell-dependent antitumor responses. However, FLASH RT further attenuated bone destruction by inhibiting osteoclastogenesis, remodeling the bone-tumor microenvironment, and reducing tumor invasion, with lower systemic toxicity. Notably, unlike CONV RT, FLASH RT instigates a distinct DNA damage response that drives oxygen depletion, thereby attenuating ROS accumulation. This mechanistic cascade sequentially suppresses cGAS-STING-NF-κB axis activation and dampens the ensuing inflammatory response. In addition, we observed a reduction in Th17 cell differentiation following FLASH RT compared to CONV RT, which may contribute to the differential efficacy of these two radiation modalities in attenuating lung cancer bone metastasis. Collectively, X-ray FLASH RT provides a promising therapeutic strategy for patients with bone metastases.

ترجمه فارسی چکیده

سرطان ریه با پیشرفت سریع و پیش‌آگهی ضعیف مشخص می‌شود و ۵۰ تا ۷۰ درصد از بیماران در زمان تشخیص متاستازهای محلی یا دور را نشان می‌دهند، از جمله متاستاز استخوان که شایع‌ترین نوع است. رادیوتراپی رویکرد استاندارد برای مدیریت درد متاستازهای استخوانی سرطانی است. در اینجا، اولین کاربرد رادیوتراپی نوری FLASH در درمان متاستاز استخوان سرطان ریه در موش‌ها گزارش شده است. با استفاده از مدل تزریق سلولی LLC-luc داخل شانه، موش‌ها با رادیوتراپی FLASH (۹۴ Gy/s) یا رادیوتراپی معمولی (CONV RT، ۰.۱ Gy/s) درمان شدند. نتایج نشان داد که رادیوتراپی نوری FLASH و رادیوتراپی معمولی اثربخشی مشابهی در مهار رشد تومور داشتند و هر دو می‌توانستند آسیب‌های استئولیتیک را در موش‌های دارای متاستاز استخوان سرطان ریه از طریق پاسخ‌های ضد تومور وابسته به سلول T CD4⁺ تسکین دهند. با این حال، FLASH RT آسیب استخوان را بیشتر کاهش داد با مهار استئوکلاستوژنز، بازسازی محیط میکروبی تومور-استخوان و کاهش تهاجم تومور، همراه با سمیت سیستمیک کمتر. نکته‌برجسته اینکه، برخلاف رادیوتراپی معمولی، FLASH RT یک پاسخ آسیب DNA متفاوت را آغاز می‌کند که منجر به کاهش اکسیژن می‌شود و در نتیجه تجمع ROS را کاهش می‌دهد. این زنجیره مکانیکی به ترتیب فعال‌سازی محور cGAS-STING-NF-κB را مهار کرده و پاسخ التهابی ناشی از آن را خنثی می‌کند. علاوه بر این، ما مشاهده کردیم که تفاوت‌سازي تفاوت‌سازي سلول Th17 پس از رادیوتراپی FLASH نسبت به رادیوتراپی معمولی کاهش یافته است که ممکن است به اثربخشی متفاوت این دو مدول رادیاتیو در تسکین متاستاز استخوان سرطان ریه کمک کند. در مجموع، رادیوتراپی نوری FLASH استراتژی درمانی امیدوارکننده‌ای برای بیماران با متاستاز استخوان ارائه می‌دهد.

متن کامل اصلی