Discovery of the nucleoside analogue FMAU as a broad-spectrum anti-orthopoxvirus inhibitor in vitro and in vivo using a structure-guided hit expansion strategy.

چکیده اصلی

Mpox remains a critical public health threat worldwide, and currently available therapeutics against orthopoxvirus infections remain very limited. In this study, we identified 2'-deoxy-2'-fluoro-5-methyl-1-β-D-arabinofuranosyluracil (FMAU) as a broad-spectrum anti-orthopoxvirus candidate through nucleos(t)ide analogue library screening combined with a structure-guided hit expansion strategy. In Vero cells, FMAU exerted potent in vitro antiviral activity against vaccinia virus (VACV) and monkeypox virus (MPXV), with EC₅₀ values of 1.99 μM and 30 nM, respectively, while exhibiting no apparent cytotoxicity, as reflected by a CC₅₀ value greater than 200 μM. In vivo mouse studies further showed that FMAU treatment provided full protection against lethal VACV and MPXV challenges, while significantly reducing viral loads in lung tissues. Importantly, oral FMAU administration retained potent therapeutic efficacy against MPXV in a mouse model of MPXV infection. Collectively, our findings identify FMAU as a promising oral anti-orthopoxvirus drug candidate and support its further preclinical evaluation.

ترجمه فارسی چکیده

مپوکس همچنان یک تهدید عمومی سلامت جهانی است و داروهای موجود علیه عفونت‌های اورثوپاکس‌ویروس بسیار محدود هستند. در این مطالعه، ما ۲'-دئوکسی-۲'-فلوئورو-۵-متیل-۱-β-D-آرابینوفورانوزیل‌اوراسیل (FMAU) را به عنوان یک کاندیدای آنتی‌اورثوپاکس‌ویروس گسترده‌نام شناسایی کردیم. در سلول‌های ورو، FMAU فعالیت ضدویروس قوی در vitro علیه ویروس واکسنی (VACV) و ویروس مونکی‌پاکس (MPXV) داشت، با مقادیر EC₅۰ به ترتیب ۱.۹۹ میکرومولار و ۳۰ نانومتر، در حالی که هیچ سمیت سلولی آشکاری نشان نمی‌داد. مطالعات حیوانی نشان دادند که درمان با FMAU محافظت کامل در برابر چالش‌های کشنده VACV و MPXV فراهم می‌کند و بار ویروسی در بافت‌های ریه را به طور قابل توجهی کاهش می‌دهد. به طور مهم، تزریق خوراکی FMAU در مدل مویی عفونت MPXV، اثربخشی درمانی قوی علیه MPXV را حفظ کرد. مجموعاً، یافته‌های ما FMAU را به عنوان یک کاندیدای داروی خوراکی آنتی‌اورثوپاکس‌ویروس امیدوارکننده شناسایی می‌کند و از ارزیابی پیش‌بالینی آن حمایت می‌کند.

متن کامل اصلی