Schiff Base Derivatives of Benzothiazole and Benzamide as Promising Antimicrobial Agents: Integrated In Silico and In Vitro Evaluation.

چکیده اصلی

Antimicrobial resistance (AMR) remains a critical global health challenge, demanding new scaffolds with potent and broad-spectrum activity. In this work, a library of Schiff-base derivatives of benzothiazoles (2a-2f) and benzamides (5a-5i) was designed, synthesised via a microwave-assisted approach, and comprehensively characterised by 1H-/13C-NMR, FT-IR, and UV-Vis spectroscopy. In silico ADMET profiling predicted favourable pharmacokinetics and low toxicity. Molecular docking of the compounds against E. coli glucosamine-6-phosphate synthase (2VF5) and C. albicans lanosterol 14α-demethylase (5V5Z) revealed strong binding affinities, surpassing ciprofloxacin and fluconazole. Compounds 5f and 2f (-8.1 and -8.0 kcal/mol) for 2VF5, while 2a and 5h had good binding affinity (-9.7 and -9.6 kcal/mol) for 5V5Z, showing optimal interactions with key catalytic residues, maintaining structural stability in molecular dynamics simulations. Consistent with these predictions, compounds 5h, 5f, and 2a exhibited potent antibacterial activity (MIC: 3.13-12.5 µg/mL) against both Gram-positive and Gram-negative strains, and antifungal activity (MIC: 6.25-12.5 µg/mL against C. albicans and A. fumigatus). Structure-activity relationship (SAR) analysis revealed that aryl substitution influenced bioactivity, with 4-ethoxy (5h), 2-hydroxy (5f), and 2-fluoro (2a) groups being active, whereas unsubstituted analogues were inactive. These compounds are highlighted as promising antimicrobial leads requiring further in vivo evaluation.

ترجمه فارسی چکیده

مقاومت آنتی‌میکروبی (AMR) چالش مهم سلامت جهانی است که نیازمند ساختارهای جدید با فعالیت قوی و طیف گسترده است. در این کار، یک کتابخانه از مشتق‌های پایه شیف بنزوتیازول (2a-2f) و بنز‌آمید (5a-5i) طراحی و با استفاده از روش کمک‌موجک (microwave-assisted) سنتز شد و با طیف‌سنجی 1H-/13C-NMR، FT-IR و UV-Vis به طور جامع مشخص شد. پروفایل‌های ADMET در محیط شبیه‌سازی (in silico) پارامترهای فارماکوکینتیک مطلوب و سمیت کم را پیش‌بینی کردند. نشت‌مولکولی (Molecular docking) این ترکیبات علیه آنزیم سنتاز گلوکزآمین-۶-فسفات E. coli (2VF5) و آنزیم 14α-دمتیل‌لاسترون کاندیدا آلبیکانز (5V5Z) تعاملات قوی نشان داد که از سیپروفلوکساسین و فلوکونازول فراتر رفت. ترکیبات 5f و 2f (-8.1 و -8.0 kcal/mol) برای 2VF5، و 2a و 5h (-9.7 و -9.6 kcal/mol) برای 5V5Z، تعاملات خوبی با باقی‌مانده‌های کاتالیتیک کلیدی نشان دادند و پایداری ساختاری را در شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی حفظ کردند. با توجه به این پیش‌بینی‌ها، ترکیبات 5h، 5f و 2a فعالیت آنتی‌باکتریال قوی (MIC: 3.13-12.5 µg/mL) علیه هر دو رده گرم مثبت و منفی و فعالیت ضد قارچی (MIC: 6.25-12.5 µg/mL علیه C. albicans و A. fumigatus) را نشان دادند. تحلیل روابط ساختاری-فعالیت (SAR) نشان داد که جایگزینی آریل بر bioactivity تأثیر دارد، با گروه‌های 4-اتوکسی (5h)، 2-هیدروکسی (5f) و 2-فلورو (2a) فعال، در حالی که مشتقات بدون جایگزین غیرفعال بودند. این ترکیبات به عنوان پیش‌سازهای ضد میکروبی امیدوارکننده برای ارزیابی بیشتر در محیط حیوانی (in vivo) برجسته شده‌اند.

متن کامل اصلی