Preclinical development of ABL206, a novel bispecific antibody-drug conjugate targeting B7-H3 and ROR1.

چکیده اصلی

Bispecific antibody-drug conjugates (BsADCs) represent a promising strategy to enhance tumor selectivity and overcome the limitations of monospecific ADCs. Here, we report the preclinical development of ABL206 (NEOK001), a novel BsADC targeting B7-H3 and ROR1, which are frequently co-expressed in various solid tumors. ABL206 was engineered in a 2 + 2 format and site-specifically conjugated with tavatecan, an exatecan-based linker-payload, utilizing GlycoConnect® technology to yield a highly homogeneous molecule with a drug-to-antibody ratio (DAR) of 4. In vitro, ABL206 demonstrated specific dual antigen binding, internalization, potent target-dependent cytotoxicity and a bystander killing effect. In vivo, ABL206 induced superior tumor regression, outperforming exact-matched monospecific ADCs at equimolar doses. Across 38 patient-derived xenograft (PDX) models spanning nine tumor types, ABL206 demonstrated broad translational potential with strong tumor regression. ABL206 consistently outperformed clinical-stage benchmark monospecific ADCs, ifinatamab deruxtecan (I-DXd) and zilovertamab vedotin, and effectively induced regression in I-DXd-pretreated regrowing tumors. Furthermore, ABL206 exhibited excellent in vitro plasma stability, a robust pharmacokinetic profile in rodents and non-human primates, and a favorable safety profile with the highest non-severely toxic dose (HNSTD) of 60 mg/kg in cynomolgus monkeys. Collectively, these data provide a comprehensive preclinical proof-of-concept for ABL206, supporting its advancement into a Phase 1 clinical trial for patients with advanced solid tumors (NCT07612176).

ترجمه فارسی چکیده

پادتن‌های دارویی دوگانه (BsADCs) استراتژی امیدوارکننده‌ای برای افزایش انتخابیت تومور و غلبه بر محدودیت‌های پادتن‌های دارویی تک‌گانه هستند. در اینجا، توسعه پیش‌سازانه ABL206 (NEOK001) گزارش شده است، یک BsADC جدید هدف‌گذاری شده به B7-H3 و ROR1 که اغلب به صورت هم‌افزوده در تومورهای جامد مختلف بیان می‌شوند. ABL206 با فرمت 2+2 مهندسی شد و به طور مکان‌مند با tavatecan، یک لینکر-بارِ محصول مبتنی بر exatecan، با استفاده از تکنولوژی GlycoConnect® ترکیب شد تا یک مولکول بسیار همگن با نسبت دارو به پادتن (DAR) 4 به دست آید. در آزمایش‌های in vitro، ABL206 اتصال دوگانه به آنتی‌ژن‌ها، ورود به سلول، سمیت سلولی وابسته به هدف و اثر کشتن همسایه را نشان داد. در vivo، ABL206 رگRESSION تومور برتر را ایجاد کرد و در دوزهای مولاری برابر، پادتن‌های دارویی تک‌گانه هم‌خوان را پوشش داد. در ۳۸ مدل حیوانی مشتق شده از بیمار (PDX) که شامل نه نوع تومور بود، ABL206 پتانسیل ترجمه‌ای گسترده‌ای با رگRESSION تومور قوی نشان داد. ABL206 همواره از پادتن‌های دارویی تک‌گانه استاندارد مراحل بالینی (ifinatamab deruxtecan و zilovertamab vedotin) برتر بود و رگRESSION را در تومورهای رشد مجدد پس از درمان با I-DXd مؤثر ایجاد کرد. علاوه بر این، ABL206 پایداری پلاسما در vitro عالی، پروفایل فارماکوکینتیک قوی در موش‌ها و نخست‌ماهیان و پروفایل ایمنی مطلوب با بیشترین دوز بدون سمیت شدید (HNSTD) ۶۰ mg/kg در میمون‌های میمون‌چانه‌ای را نشان داد. این داده‌ها شواهد پیش‌سازانه جامع برای ABL206 را فراهم می‌کنند که پیشرفت آن به آزمایش بالینی فاز ۱ برای بیماران با تومورهای جامد پیشرفته (NCT07612176) را پشتیبانی می‌کند.

متن کامل اصلی