Genetic and epigenetic contributors to cleft laterality: evidence from monozygotic mirror twins and replication cohorts.

چکیده اصلی

Nonsyndromic cleft lip (nsCL) exhibits a non-random laterality pattern, with left-sided clefts occurring twice as frequently as right-sided clefts. The molecular mechanisms underlying this laterality bias remain poorly understood. We performed whole-genome sequencing and methylation profiling on a family comprising monozygotic twins with mirror-image nsCL, their affected mother, and unaffected father and brother. We conducted three independent replications via publicly available whole genome data; genome-wide methylation analysis in 38 individuals with unilateral cleft; and validation of methylation results in the top 3 candidate genes in 385 unrelated individuals with unilateral nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (nsCL/P) (DNA from blood or saliva). We identified a variant in FGF20 (p.Ile79Val) shared by the twins and their mother. We observed laterality and severity-associated methylation differences in three main genes. ARID5B showed higher methylation in left clefts (saliva, P = .001; blood, P = .032). ZFP57 demonstrated a strong cleft-extent effect, with cleft lip and palate (CLP) showing markedly higher methylation than cleft lip only (CL) (LCLP vs. RCL padj = 0.0004; LCLP vs. LCL padj = 0.019). HOOK2 displayed a cross-tissue cleft-extent effect in the opposite direction-CLP subtypes were hypomethylated relative to CL-only subtypes in blood (P < .0001) and saliva (P = .0008). This study provides evidence that DNA methylation patterns play a role in both the laterality and severity of cleft lip. ARID5B provides a consistent laterality signal across tissues, while ZFP57 and HOOK2 track palatal involvement independently of side. Together, these findings suggest that epigenetic variation acts downstream of genetic predisposition to shape cleft phenotypes.

ترجمه فارسی چکیده

لقاح بدون سندرم (nsCL) الگوی تبعیت چپ‌راستی تصادفی‌نبوده و لقاح‌های سمت چپ دو برابر سمت راست هستند. مکانیسم‌های مولکولی این تمایل چپ‌راستی هنوز به‌طور کامل درک نشده است. ما روی یک خانواده شامل دوقلوهای هم‌تنی با لقاح آینه‌ای، مادر مبتلا، پدر سالم و برادر مبتلا، توالی‌یابی ژنوم کامل و پروفایل‌سازی متیلاسیون انجام دادیم. سه تکرار مستقل از داده‌های ژنوم عمومی انجام شد. تحلیل متیلاسیون در ۳۸ فرد با لقاح یک‌طرفه و تأیید نتایج متیلاسیون در ۳۸۵ فرد در ۳ ژن نامزد، انجام شد. ما یک واریانت در FGF20 (p.Ile79Val) که بین دوقلوها و مادر مشترک است، شناسایی کردیم. تفاوت‌های متیلاسیون مرتبط با تبعیت چپ‌راستی و شدت در سه ژن اصلی مشاهده شد. ARID5B نشان‌دهنده متیلاسیون بالاتر در لقاح‌های چپ (بزاق، P = .001; خون، P = .032) بود. ZFP57 اثر شدت لقاح را نشان داد، با متیلاسیون بسیار بالاتر در لقاح لب و حنجره (CLP) نسبت به لقاح لب فقط (CL) (LCLP vs. RCL padj = 0.0004; LCLP vs. LCL padj = 0.019). HOOK2 اثر شدت لقاح را در بافت‌های مختلف در جهت مخالف نشان داد - زیرنوع‌های CLP در خون و بزاق نسبت به زیرنوع‌های CL فقط متیلاسیون پایین‌تری داشتند (P < .0001; P = .0008). این مطالعه شواهدی ارائه می‌دهد که الگوهای متیلاسیون DNA در تبعیت چپ‌راستی و شدت لقاح لب نقش دارند. ARID5B سیگنال تبعیت چپ‌راستی ثابتی در بافت‌های مختلف است، در حالی که ZFP57 و HOOK2 درگیری حنجره را مستقل از جهت ردیابی می‌کنند. این یافته‌ها نشان می‌دهند که تغییرات اپی‌ژنتیک در پایین‌دست تمایل ژنتیکی عمل می‌کنند تا پرفایل‌های لقاح را شکل دهند.

متن کامل اصلی