In Vivo Rodent Studies with the Novel PET Tracer [18F]PGM028299: An Inhibitor of D-Amino Acid Oxidase.

چکیده اصلی

Abnormal N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAr) function is implicated in schizophrenia and other neuropsychiatric disorders. Enhancing NMDAr signaling can be achieved by increasing synaptic d-serine levels through the inhibition of D-amino acid oxidase (DAAO). We report the synthesis and preclinical evaluation of [18F]2 ([18F]PGM028299), a novel PET radiotracer for imaging DAAO in the brain. Enzyme occupancy studies in rodents showed that [18F]2 is a displaceable ligand, with binding blocked dose dependently by the DAAO inhibitor luvadaxistat. Radiosynthesis was initially achieved via a copper-mediated radiofluorination. Subsequent optimization using a Sonogashira coupling strategy resulted in improved radiochemical yields. PET imaging studies demonstrated rapid brain uptake, with the highest retention observed in the cerebellum and brainstem, along with reversible tracer kinetics. Tracer kinetic modeling showed that specific binding was abolished following pharmacological challenge. Human dosimetry estimates indicated a favorable safety profile. These findings support [18F]2 as a promising PET tracer for in vivo DAAO imaging.

ترجمه فارسی چکیده

عملکرد غیرطبیعی گیرنده N-متیل-D-آسپارات (NMDAr) در اسکیزوفرنی و سایر اختلالات روانپزشکی دخیل است. تقویت سیگنالینگ NMDAr می‌تواند از طریق افزایش سطوح د-سرین سیناپسی از طریق مهار اکسیداز اسیدهای آمینه D (DAAO) محقق شود. ما گزارشی از سنتز و ارزیابی پیش‌بالینی [18F]2 ([18F]PGM028299)، یک رادیوترacer PET جدید برای تصویربرداری DAAO در مغز ارائه می‌دهیم. مطالعات اشغال آنزیمی در موش‌ها نشان داد که [18F]2 یک لیگانت قابل جایگزینی است که با مهارکننده DAAO لوداکسیستات به صورت وابسته به دوز مسدود می‌شود. سنتز رادیوشیمیایی ابتدا از طریق فلوریناسیون رادیویی با میانجی‌گری مس به دست آمد. بهبود یافته‌های بعدی با استفاده از استراتژی جفت‌گیری سونوگاشیرا منجر به بهره‌وری شیمیایی رادیویی بهبود یافته شد. مطالعات تصویربرداری PET نشان دادند جذب سریع مغز، با بیشترین ثبات در مغز‌نخاعی و مغز انتهایی، همراه با دینامیک‌های قابل برگشت ترکر. مدل‌سازی دینامیک ترکر نشان داد که اتصال خاص پس از چالش دارویی از بین می‌رود. برآوردهای دوز‌سنجی انسانی نشان‌دهنده یک پروفایل ایمنی مطلوب بود. این یافته‌ها [18F]2 را به عنوان یک رادیوترacer PET امیدوارکننده برای تصویربرداری DAAO در حیوانات پشتیبانی می‌کنند.

متن کامل اصلی