Pharmacological activation of SIRT1 alleviates sepsis-associated acute kidney injury by improving renal mitochondrial energy metabolism.

چکیده اصلی

Sepsis-associated acute kidney injury (SA-AKI) is a frequent and severe complication of sepsis and is closely associated with increased mortality. Mitochondrial dysfunction and impaired energy metabolism are important contributors to SA-AKI pathogenesis. Silent information regulator 1 (SIRT1), a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-dependent deacetylase, regulates cellular metabolism, oxidative stress, and mitochondrial homeostasis. However, its role in septic renal mitochondrial dysfunction remains incompletely understood. In this study, an LPS-induced NRK-52E rat kidney epithelial cell injury model and a cecal ligation and puncture (CLP)-induced sepsis rat model were established. SIRT1-related signaling was pharmacologically modulated using the SIRT1 activator SRT1720 or the SIRT1 inhibitor EX-527. Cell viability, SIRT1 mRNA and protein abundance, mitochondrial ultrastructure, oxidative stress, mitochondrial membrane potential, ATP content, ATPase activity, and non-esterified fatty acid levels were assessed. LPS exposure reduced SIRT1 expression in NRK-52E cells and was accompanied by decreased cell viability, mitochondrial structural damage, oxidative stress, and impaired energy metabolism. SRT1720 attenuated these changes, whereas EX-527 aggravated them. Similarly, in CLP-induced septic rats, renal SIRT1 expression was decreased, together with renal injury and mitochondrial metabolic dysfunction. SRT1720 ameliorated renal pathological injury and mitochondrial-related abnormalities, whereas EX-527 worsened these changes. These findings suggest that SIRT1 activation attenuates SA-AKI, at least partly by maintaining renal mitochondrial energy homeostasis.

ترجمه فارسی چکیده

آسیب کله‌ای حاد ناشی از سپسیس (SA-AKI) یک عارضه شایع و شدید سپسیس است که با افزایش مرگ‌ومیر مرتبط است. نقص عملکرد میتوکندری و متابولیسم انرژی مختل، عوامل مهمی در ایجاد SA-AKI هستند. SIRT1، یک دی‌آسلتاز وابسته به NAD+، متابولیسم سلولی، استرس اکسیداتیو و هموستازی میتوکندری را تنظیم می‌کند. نقش آن در نقص عملکرد میتوکندری کلیه در سپسیس هنوز به طور کامل درک نشده است. در این مطالعه، مدل آسیب سلولی اپیتلیال کلیه موش NRK-52E القا شده توسط LPS و مدل سپسیس موش القا شده توسط بریدن و سوراخ کردن کیسه روده (CLP) ایجاد شد. سیگنال‌دهی مرتبط با SIRT1 با استفاده از فعال‌کننده SIRT1 SRT1720 یا مهارکننده SIRT1 EX-527 دارویی تنظیم شد. میزان زیست‌تولید SIRT1 mRNA و پروتئین، ساختار میتوکندری، استرس اکسیداتیو، پتانسیل غشای میتوکندری، محتوای ATP، فعالیت ATPase و سطوح اسیدهای چرب غیراستریفیک ارزیابی شد. مواجهه با LPS بیان SIRT1 در سلول‌های NRK-52E را کاهش داد و همراه با کاهش زیست‌تولید سلول، آسیب ساختاری میتوکندری، استرس اکسیداتیو و متابولیسم انرژی مختل بود. SRT1720 این تغییرات را تعدیل کرد، در حالی که EX-527 آن‌ها را تشدید کرد. مشابه این، در موش‌های سپسیس القا شده توسط CLP، بیان SIRT1 کلیه کاهش یافت، همراه با آسیب کلیه و نقص متابولیسم میتوکندری. SRT1720 آسیب پاتولوژیک کلیه و عوارض مرتبط با میتوکندری را بهبود داد، در حالی که EX-527 این تغییرات را بدتر کرد. این یافته‌ها نشان می‌دهند که فعال‌سازی SIRT1 حداقل به طور بخشی از طریق حفظ هموستازی انرژی میتوکندری کلیه، SA-AKI را تعدیل می‌کند.

متن کامل اصلی