New antifungal and less toxic zwitterionic derivatives of 26-membered polyene antibiotic - pimaricin containing N-benzyl and N-alkyl moieties and their molecular mechanism.

چکیده اصلی

N-derivatives of pimaricin (PIM) were synthesised as zwitterions or in a non-ionic form, influencing water solubility and toxicity in normal cells (HDF). The introduction of benzyl-O-aliphatic (15) and methylene-nitrophenol (7) moieties into the polyene resulted in high and broad-spectrum antifungal activities, even better than known antifungal agents. The promising antifungal potency of 7 is attributed to formation of a 6:1 complexes with ergosterol (ERG) as indicated by ITC, FT-IR and NMR studies. The self-assembly of 6:1 complexes into greater structures of polar channels explains antifungal activity of 7, as suggested by MOG-PM6 calculations. In contrast, fluorobenzyl derivative 3 despite weak antifungal potency, revealed unexpected high anticancer activity in PC-3 and SKOV-3 cells, at improved selectivity (IC50 = 0.6 µM; SI ∼ 3-4) and lower toxicity, compared to PIM. The activity of N-derivatives of PIM towards fungi strains or cancer cells, depending on polar head structure, is discussed.

ترجمه فارسی چکیده

ترکیبات N-مشتق پیماریسین (PIM) به صورت زایدرایونی یا فرم غیریونی سنتز شدند که بر حلقت‌پذیری در آب و سمیت در سلول‌های طبیعی (HDF) تأثیر گذاشتند. اضافه کردن بخش‌های بنزیل-آلفانتیک (۱۵) و متان-نیتروفنل (۷) به پلی‌ان، فعالیت آنتی‌قارچی گسترده و قوی ایجاد کرد، حتی بهتر از عوامل شناخته شده. قدرت آنتی‌قارچی امیدوارکننده ۷ به تشکیل پیچیدگی ۶:۱ با استرول (ERG) نسبت داده می‌شود که توسط مطالعات ITC، FT-IR و NMR نشان داده شده است. خود-آرایش پیچیدگی‌های ۶:۱ به ساختارهای بزرگ‌تر کانال‌های قطبی، فعالیت آنتی‌قارچی ۷ را توضیح می‌دهد که با محاسبات MOG-PM6 پیشنهاد شده است. در مقابل، مشتق بنزیل‌فلور ۳ با فعالیت آنتی‌قارچی ضعیف، فعالیت ضدسرطانی غیرمنتظره‌ای در سلول‌های PC-3 و SKOV-3 نشان داد که با انتخابیتی بهبود یافته (IC50 = ۰.۶ µM؛ SI ∼ ۳-۴) و سمیت کمتر، مقایسه با PIM است.

متن کامل اصلی