AXL mediates influenza A virus entry and drives virus-induced inflammation.

چکیده اصلی

Influenza A virus (IAV) infection remains a persistent global health challenge with limited antiviral drugs. Viral entry represents a potential multifaceted target for antiviral intervention; however, there is a limited number of approved inhibitors that effectively prevent IAV entry. Here, we identify the receptor tyrosine kinase AXL as an IAV functional entry factor with dual roles in viral invasion and host immune modulation. Although AXL has been previously reported as a negative regulator of inflammation, we reveal that its inhibition simultaneously reduces viral entry and virus-induced inflammatory responses. Mechanistically, AXL mediates IAV invasion via the GAS6-AXL-AKT/ERK signalling axis and distinct endocytic pathways: clathrin-mediated endocytosis in epithelial cells and macropinocytosis-dominated endocytosis in alveolar macrophages. Consistently, AXL knockout mice or early administration of an AXL inhibitor during infection markedly reduced pulmonary viral loads, attenuated virus-induced cytokine production and lung pathology, and improved survival. Beyond IAV, AXL also contributes to the entry of SARS-CoV-2, MERS-CoV, and human metapneumovirus (hMPV), suggesting its potential as a broad-spectrum host-directed antiviral target. Collectively, our findings provide the first in vivo and in vitro evidence that AXL functions dually as a viral entry factor and immune modulator, highlighting its promise as a therapeutic target to block infection and control virus-induced inflammation.

ترجمه فارسی چکیده

عفونت ویروس آنفولانزای A (IAV) چالش پایداری برای سلامت جهانی با داروهای ضدویروس محدود است. ورود ویروس هدفی چندوجهی برای مداخله ضدویروس است، اما تعداد محدودی از مهارکننده‌های تأیید شده وجود دارد که ورود IAV را به طور مؤثر جلوگیری می‌کنند. در اینجا، ما رتینوئید کیناز ترکیبی AXL را به عنوان یک عامل ورود عملکردی IAV شناسایی می‌کنیم که نقش دوگانه در حمله ویروسی و تنظیم ایمنی میزبان دارد. اگرچه AXL قبلاً به عنوان یک تنظیم‌کننده منفی التهاب گزارش شده است، ما نشان می‌دهیم که مهار آن همزمان ورود ویروس و پاسخ‌های التهابی ناشی از ویروس را کاهش می‌دهد. مکانیسمی، AXL ورود IAV را از طریق محور سیگنال‌دهی GAS6-AXL-AKT/ERK و مسیرهای اندوسیتوز متفاوت: اندوسیتوز وابسته به کلاترین در سلول‌های اپیتلیال و اندوسیتوز غالب مکروپینوسیتوز در ماکروفاژهای آلوئولار هدایت می‌کند. به طور همسو، موش‌های نابالغ AXL یا تزریق زودهنگام مهارکننده AXL در حین عفونت بار ویروسی ریه، تولید سیتوکین ناشی از ویروس و آسیب‌شناسی ریه را به طور قابل توجهی کاهش داد و بقای را بهبود بخشید. فراتر از IAV، AXL به ورود SARS-CoV-2، MERS-CoV و ویروس متاپنومو ویروس انسانی (hMPV) نیز کمک می‌کند، که نشان‌دهنده پتانسیل آن به عنوان هدف ضدویروس گسترده‌ی مبتنی بر میزبان است. در مجموع، یافته‌های ما اولین شواهد درون‌زندگی و بیرون‌زندگی را ارائه می‌دهند که AXL به عنوان یک عامل ورود ویروس و تنظیم‌کننده ایمنی عمل می‌کند و پتانسیل آن به عنوان هدف درمانی برای مسدود کردن عفونت و کنترل التهاب ناشی از ویروس را برجسته می‌سازد.

متن کامل اصلی