Astrocytic PDE7B Drives Blood-Brain Barrier Breakdown via Extracellular Vesicles in Demyelinating Disease.

چکیده اصلی

Blood-brain barrier (BBB) dysfunction is a critical driver of neuroinflammation and demyelination, yet its cellular and molecular underpinnings remain poorly defined. Here, we identify a pathogenic subpopulation of astrocytes expressing phosphodiesterase 7B (PDE7B) that contributes to BBB disruption. Using a colitis-induced BBB opening model and single-cell RNA sequencing, we found PDE7Bhigh astrocytes enriched at sites of BBB breakdown. In both human demyelinated lesions and the experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model, elevated astrocytic PDE7B expression correlated with vascular leakage. In vivo and in vitro experiments confirmed that astrocytic PDE7B impairs BBB integrity, in part via effects on endothelial cells. Mechanistically, elevated PDE7B promotes BBB disruption through astrocyte-derived extracellular vesicles enriched in miR-155-5p, which disrupts endothelial tight junction integrity and focal adhesion-associated signaling. These findings identify astrocytic PDE7B as a regulatory and therapeutic target of neurovascular integrity and provide new insight into how glial signaling contributes to BBB dysfunction in demyelinating diseases.

ترجمه فارسی چکیده

نقص در سد خونی-مغزی (BBB) یک عامل کلیدی در التهاب عصبی و دِمیلینِئتینگی است، اما مکانیسم‌های سلولی و مولکولی آن هنوز به‌طور کامل شناخته نشده است. در این مطالعه، یک زیرجمعیت آسیب‌زا از آستروسیت‌ها که پروتئین فسفودی‌استراز ۷ بی (PDE7B) را بیان می‌کنند شناسایی شد که به شکستن سد خونی-مغزی کمک می‌کند. با استفاده از مدل باز شدن سد خونی-مغزی ناشی از کولیت و توالی‌یابی رنا تک‌سلولی، آستروسیت‌های PDE7Bhigh در نقاط شکستن سد خونی غلظت بیشتری داشتند. در هم‌افزایی با مدل موشین autoimmune encephalomyelitis (EAE) و لایه‌های دِمیلینِئتینگ انسانی، بیان بالای PDE7B آستروسیتی با نشت عروقی همبستگی داشت. آزمایش‌های در vivo و in vitro تأیید کردند که PDE7B آستروسیتی، بافت سد خونی-مغزی را مختل می‌کند، به‌طور بخشی از طریق اثرات بر سلول‌های اندوتلیال. مکانیسمی، PDE7B بالا با وزیکول‌های خارج سلولی آستروسیتی غنی از miR-155-5p، که اتصال‌های تنگ و سیگنال‌دهی مرتبط با اتصال محلی را مختل می‌کند، به شکستن سد خونی-مغزی کمک می‌کند. این یافته‌ها PDE7B آستروسیتی را به‌عنوان هدف تنظیمی و درمانی برای یکپارچگی نَرو-عروقی شناسایی می‌کنند و دیدگاه جدیدی درباره نحوه مشارکت سیگنال‌دهی گلیایی در نقص سد خونی-مغزی در بیماری‌های دِمیلینِئتینگی ارائه می‌دهند.

متن کامل اصلی