Clinical and immunological characterization of a child with a homozygous TBK1 kinase-domain truncation.

چکیده اصلی

TBK1 is a serine-tyrosine kinase protein that transmits signals from pattern recognition receptors to the NF-κB pathway leading to production of Type 1 Interferons. Mutations in this protein have been associated with arthritis, vasculitis, herpes simplex encephalitis and amyotrophic lateral sclerosis. In the current study, we characterized the functional consequences of a TBK1-variant bearing a truncation in exon 4 and 5 in a patient with poly arthritis resembling juvenile idiopathic arthritis and necrotizing encephalitis. The truncation was associated with reduced TBK1 protein abundance and altered phosphorylation. The variant was associated with increased basal/and or Poly-I: C induced IL-6, TNFα, IL-1β and IL-18 and type 1 Interferon ex vivo. Our findings expand the phenotypic spectrum of TBK1 loss-of-function variants and may provide insight into the management of immune dysregulation in affected patients.

ترجمه فارسی چکیده

TBK1 یک پروتئین کیناز سرین-تیروزین است که سیگنال‌ها را از گیرنده‌های شناسایی الگو به مسیر NF-κB منتقل می‌کند که منجر به تولید اینترفرون‌های نوع ۱ می‌شود. جهش‌های این پروتئین با آرتریت، وسیلیت، آنسفالیت هرپس سیمپلکس و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک مرتبط شده‌اند. در مطالعه حاضر، ما پیامدهای عملکردی یک واریانت TBK1 را که دارای حذف‌حاشیه‌ای در اکسون ۴ و ۵ بود، در یک بیمار با آرتریت پلی‌شبکه مشابه آرتریت جوانان و آنسفالیت نکروزکننده توصیف کردیم. این حذف‌حاشیه‌ای با کاهش غلظت پروتئین TBK1 و تغییر در فسفریلاسیون مرتبط بود. این واریانت با افزایش IL-6، TNFα، IL-1β و IL-18 و اینترفرون‌های نوع ۱ در شرایط پایه و یا القا شده توسط Poly-I:C در شرایط ex vivo مرتبط بود. یافته‌های ما طیف فنوتیپی واریانت‌های اختلال عملکرد TBK1 را گسترش می‌دهد و ممکن است به درک مدیریت ناهنجاری‌های ایمنی در بیماران مبتلا کمک کند.

متن کامل اصلی