Carbon-11 Isotopic Labeling and PET Evaluation of Serodolin: A β-Arrestin-Biased Ligand with Antinociceptive Properties.

چکیده اصلی

Serodolin is a biased agonist of the 5-HT7 receptors that has demonstrated promising antinociceptive properties in preclinical models. To further support the development of this potential drug, we decided to use PET imaging to demonstrate in vivo the capacity of Serodolin to cross the blood-brain barrier and bind specifically in the brain. For that matter, Serodolin was isotopically radiolabeled with carbon-11 (β+, t1/2 = 20.4 min) using the Staudinger/aza-Wittig strategy and an azide precursor synthesized in 3 steps with an 18% yield. After optimization, automated radiosynthesis afforded [11C]Serodolin in 79 ± 4% decay-corrected radiochemical yield (n = 6) within 30 min. Quality control performed by analytical HPLC showed that ready-to-inject [11C]Serodolin was obtained with over 95% radiochemical and chemical purities and a molar activity of 55 ± 3 GBq/μmol (n = 6). Blood kinetics of [11C]Serodolin performed with and without coinjection of nonradioactive Serodolin (5 mg/kg) in healthy rats displayed a rapid distribution (1.25 min) and fast systemic clearance with no significant difference between the tracer and pharmacological doses. Brain PET imaging and kinetics in healthy rats showed a rapid accumulation of [11C]Serodolin (Cmax = 1.70 ± 0.35 standard uptake value at 3 min postinjection) and a widespread distribution throughout the brain parenchyma, whereas coinjection with nonradioactive Serodolin (5 mg/kg) resulted in a generalized and significant (p = 0.000012, two-way ANOVA) reduction of brain exposure (area under the curve (0-60) < 30%). These results demonstrate for the first time in vivo a reduced brain exposure under pharmacological coinjection, consistent with central target engagement of Serodolin, and encourage further development of this molecule as a potential antinociceptive drug.

ترجمه فارسی چکیده

سرودولین یک آگونیست متمایز از گیرنده‌های 5-HT7 است که در مدل‌های پیش‌بالینی خواص ضد درد امیدوارکننده‌ای را نشان داده است. برای پشتیبانی بیشتر از توسعه این داروی بالقوه، ما از تصویربرداری PET برای اثبات درون‌زندگی توانایی سرودولین برای عبور از سد خونی-مغزی و اتصال اختصاصی در مغز استفاده کردیم. سرودولین با استفاده از استراتژی Staudinger/aza-Wittig و پیش‌ساز آزیدیک که در ۳ مرحله با بازده ۱۸٪ سنتز شد، ایزوتوپی کربن-۱۱ (β+، نیمه عمر = ۲۰.۴ دقیقه) برچسب‌گذاری شد. پس از بهینه‌سازی، سنتز رادیوشیمیایی خودکار [11C]سرودولین را در ۷۹ ± ۴٪ بازده شیمیایی-رادیوشیمیایی اصلاح‌شده بر اساس نیمه عمر (n = 6) در عرض ۳۰ دقیقه به دست آورد. کنترل کیفیت انجام شده با HPLC تحلیلی نشان داد که [11C]سرودولین آماده تزریق با بیش از ۹۵٪ خلوص شیمیایی و رادیوشیمیایی و فعالیت مولی ۵۵ ± ۳ GBq/μmol (n = 6) به دست آمد. پویایی‌های خونی [11C]سرودولین در موش‌های سالم با و بدون تزریق هم‌زمان سرودولین غیرفعال (۵ mg/kg) توزیع سریع (۱.۲۵ دقیقه) و پاکسازی سیستمیک سریع را بدون تفاوت معنی‌داری بین ردیاب و دوزهای دارویی نشان داد. تصویربرداری PET مغزی و پویایی‌ها در موش‌های سالم نشان داد که تجمع سریع [11C]سرودولین (Cmax = ۱.۷۰ ± ۰.۳۵ واحد استاندارد جذب در ۳ دقیقه پس از تزریق) و توزیع گسترده در بافت مغزی، در حالی که تزریق هم‌زمان با سرودولین غیرفعال (۵ mg/kg) منجر به کاهش عمومی و معنی‌دار (p = 0.000012، آنالیز واریانس دو طرفه) در مواجهه مغزی (مساحت زیر منحنی ۰-۶۰ < ۳۰٪) شد. این نتایج برای اولین بار درون‌زندگی کاهش مواجهه مغزی تحت تزریق دارویی را نشان می‌دهند که با درگیر شدن هدف مرکزی سرودولین سازگار است و توسعه این مولکول به عنوان یک داروی بالقوه ضد درد را تشویق می‌کند.

متن کامل اصلی