Netupitant versus aprepitant: model-predicted neurokinin-1 receptor occupancy and implications for long-delayed nausea and vomiting prevention.

چکیده اصلی

PURPOSE: Nausea and vomiting beyond 5 days after emetogenic chemotherapy or antibody-drug conjugate (ADC) therapy are common, yet the role of neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists in this setting remains underrecognized. We used pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modeling to estimate the NK1 receptor occupancy (RO), a proxy for clinical efficacy, for up to 20 days after a single 300 mg dose of oral netupitant, 3-day oral aprepitant (125 mg on day 1; 80 mg on days 2-3), or a single 165 mg dose of oral aprepitant. METHODS: Data from previous PK studies were analyzed by compartmental modeling. Positron emission tomography studies assessing striatal NK1 RO were used to develop maximum drug effect PD models, which were fitted to NK1 RO data as a function of plasma concentrations. RESULTS: Model predicted NK1 RO exceeded 90% at 3 h for all treatments. Thereafter, RO declined more gradually with netupitant (76%, 70%, 60%, and 21% on days 5, 7, 10, and 20, respectively) than with 3-day aprepitant (81%, 39%, 3%, and negligible) or single-dose aprepitant (45%, 10%, < 1%, and negligible). The half-life of netupitant was ~ 6.1 times longer than aprepitant's. Netupitant plasma concentration remained above the effective concentration for 50% NK1 RO (EC50) through day 10, whereas aprepitant concentrations fell below the EC50 by ~ days 7 and 5 after repeated and single dosing, respectively. CONCLUSIONS: Single-dose netupitant maintained NK1 RO substantially longer than repeated- and single-dose aprepitant, suggesting greater potential for prolonged prevention of nausea and vomiting in ADC-treated patients. Prospective clinical validation of these model predictions would be beneficial.

ترجمه فارسی چکیده

هدف: تهوع و استفراغ پس از ۵ روز از شیمی‌درمانی امیوژنیک یا درمان با آنتی‌بادی-دارو (ADC) شایع است، اما نقش آنتی‌ژن‌های مسدودکننده گیرنده NK-1 در این زمینه کمتر شناخته شده است. ما از مدل‌سازی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD) برای برآورد اشغال گیرنده NK-1 (RO) به عنوان معیاری برای اثربخشی بالینی، تا ۲۰ روز پس از دوز تکی ۳۰۰ میلی‌گرمی خوراکی نتوپینانت، آپرپینانت ۳ روزه (۱۲۵ میلی‌گرم در روز ۱؛ ۸۰ میلی‌گرم در روزهای ۲ و ۳) یا دوز تکی ۱۶۵ میلی‌گرمی خوراکی آپرپینانت استفاده کردیم. روش‌ها: داده‌های مطالعات PK قبلی با استفاده از مدل‌سازی کومپارتمانالی تحلیل شدند. مطالعات سونوگرافی پوزیترونی (PET) که اشغال گیرنده NK-1 استراتیال را ارزیابی می‌کردند، برای توسعه مدل‌های فارماکودینامیک اثر حداکثری دارو استفاده شدند که به داده‌های RO NK-1 به عنوان تابعی از غلظت‌های پلاسما تطبیق داده شدند. نتایج: اشغال گیرنده NK-1 پیش‌بینی‌شده در ۳ ساعت برای تمام درمان‌ها از ۹۰٪ فراتر رفت. پس از آن، RO با نتوپینانت (۷۶٪، ۷۰٪، ۶۰٪ و ۲۱٪ در روزهای ۵، ۷، ۱۰ و ۲۰ به ترتیب) به طور تدریجی‌تری کاهش یافت تا با آپرپینانت ۳ روزه (۸۱٪، ۳۹٪، ۳٪ و ناچیز) یا آپرپینانت دوز تکی (۴۵٪، ۱۰٪، کمتر از ۱٪ و ناچیز). نیمه عمر نتوپینانت حدود ۶.۱ برابر طولانی‌تر از آپرپینانت بود. غلظت پلاسما نتوپینانت تا روز ۱۰ بالاتر از غلظت مؤثر برای ۵۰٪ اشغال NK-1 (EC50) ماند، در حالی که غلظت‌های آپرپینانت پس از دوزهای تکراری و تکی به ترتیب حدود روز ۷ و ۵ زیر EC50 افتادند. نتیجه‌گیری: نتوپینانت دوز تکی اشغال گیرنده NK-1 را به طور قابل توجهی طولانی‌تر از آپرپینانت دوز تکراری و تکی حفظ کرد که نشان‌دهنده پتانسیل بالاتر برای پیشگیری طولانی‌مدت تهوع و استفراغ در بیماران تحت درمان ADC است. ارزیابی بالینی آینده این پیش‌بینی‌های مدل مفید خواهد بود.

متن کامل اصلی