Stage-specific ROMO1 in rheumatoid arthritis: predictive immune insights into the MIF pathway and HLA-DR/IL2RA axis via integrated GWAS, transcriptomic, single-cell, and spatial profiling.

چکیده اصلی

Emerging evidence links reactive oxygen species modulator 1 (ROMO1), a key mitochondrial ROS regulator, to rheumatoid arthritis (RA) pathogenesis. However, its exact mechanism remains elusive given the conflicting evidence about its specific function. We used a four-level integrative framework combining multi-omics data and literature‑supported mechanistic inference. At the genetic level, Mendelian randomization (MR) was performed to explore potential causal relationships between ROMO1, IL2RA, HLA-DR, MIF, and RA risk, followed by differential expression analysis and machine learning-based feature selection to identify key mROS genes. The temporal expression dynamics of ROMO1 were assessed in RA progression. At the cellular and tissue levels, we integrated single-cell RNA sequencing and spatial transcriptomics to map cell-type-specific expression and synovial localization of ROMO1-related immune cells and pathways. Finally, our multi-omics findings were contextualized with literature-supported mechanistic inference. (1) MR results were consistent with a potential protective effect of ROMO1 on RA (OR = 0.52) and its potential regulation of risk factors IL2RA (OR = 0.46) and HLA-DR (OR = 0.40). Conversely, IL2RA (OR = 1.42), HLA-DR (OR = 1.88), and MIF (OR = 1.17) were positively associated with RA risk. Additionally, ROMO1 was identified as a top candidate diagnostic predictor with stage-specific dynamics: downregulated in the early but upregulated in the late/remission stages. (2) Single-cell RNA sequencing showed ROMO1's cell-specific expression in CD14+ HLA-DR+ CD74+ monocytes and CD4+ IL2RA+ T cells. Cell communication analysis further suggested that these cells may participate in MIF pathway regulation. Spatial transcriptomics subsequently identified that ROMO1-related cells localized to synovial pathological regions, with MIF pathway changes correlated with RA progression. (3) Finally, literature-supported mechanistic inference suggests that ROMO1 may modulate mROS levels to promote anti-inflammatory M2 macrophage polarization, which could theoretically contribute to reduced systemic inflammation and the alleviation of multi-organ decline in RA. This integrated multi-omics investigation, supported by literature-based mechanistic inference, suggests ROMO1 as a stage-dependent biomarker candidate and potential immune regulator in RA.

ترجمه فارسی چکیده

شواهد جدیدی ارتباط میان رگولاتور رادیکال‌های اکسیژن واکنشی ۱ (ROMO1)، یک رگولاتور کلیدی رادیکال‌های اکسیژن حاصل از میتوکندری، و بیماری‌زایی آرتریت روماتوئید (AR) را نشان می‌دهد. اما نقش دقیق آن همچنان مبهم است. ما از یک چارچوب یکپارچه چهار سطحی استفاده کردیم که ترکیبی از داده‌های چند-اومیک و استنتاج مکانیکی مبتنی بر ادبیات است. در سطح ژنتیکی، آزمون تصادفی مولد (MR) برای بررسی روابط علی احتمالی بین ROMO1، IL2RA، HLA-DR، MIF و خطر AR انجام شد. در سطح سلولی و بافت، داده‌های ترنسکریپتومیک تک‌سلولی و مکانی برای نقشه‌برداری بیان نوع سلولی و مکان‌یابی بافت مفصلی ROMO1 استفاده شد. نتایج MR نشان‌دهنده اثر محافظت‌کننده احتمالی ROMO1 بر AR (OR = 0.52) و رگولاتور بودن آن بر IL2RA (OR = 0.46) و HLA-DR (OR = 0.40) است. ROMO1 به عنوان یک پیش‌بینی‌کننده تشخیصی کلیدی با دینامیک‌های مرحله‌ای شناسایی شد: در مراحل اولیه کاهش یافته و در مراحل晚期/حالت‌های آرامش افزایش یافته است. تحلیل ارتباط سلولی نشان داد که این سلول‌ها ممکن است در تنظیم مسیر MIF مشارکت کنند. استنتاج مکانیکی مبتنی بر ادبیات پیشنهاد می‌کند که ROMO1 ممکن است سطوح mROS را تنظیم کرده و پلیمراسیون ماکروفاژ ضدالتهابی M2 را تقویت کند.

متن کامل اصلی