Progress towards a biotypic biomarker profile for amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal spectrum disorders.

چکیده اصلی

Determining the optimal timing of disease-modifying therapies for neurodegenerative disorders will necessitate identification of when the underlying pathobiological process becomes active, well in advance of the point at which clinical manifestions appear. Phenoconversion, the emergence of clinically manifest syndomes, may be preceded by years to decades of silent pathobiological activity that can only be mapped by an array of biomarkers. ALS and FTD, traditionally identified as distinct clinical syndromes, are increasingly recognized to exist along a spectrum of clinical syndromes with shared genetic risk and shared underlying pathology. This clinicopathological spectrum is underpinned by cytoplasmic aggregation of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) as the common neuropathological hallmark. In contrast, the majority of neuropathologically-defined frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is associated with alterations in either TDP-43 metabolism (FTLD-TDP) or of the microtubule associated protein tau (FTLD-tau), with a smaller percentage associated with either autosomal dominant genetic mutations or impairments in the ubiquitin proteasome system. As the field of neurodegenerative disorders increasingly shifts towards the frameworks of a pathobiological definition of disease, there is a growing imperative to develop biomarkers that reflect the varied pathobiologies that underly these disorders, and to determine the sensitivity of such biomarkers to detect the presence of these pathobiologies before phenoconversion. To that end, an international workshop was convened in London, Canada in 2025 to review the evidence for existing or evolving biomarkers suitable for (1) the detection of either ALS or FTD pathobiology prior to phenoconversion and/or (2) predict phenoconversion in at risk individuals. Such biomarkers might be conceptualized as "biotypic biomarkers", capturing their ability to describe an underlying pathophysiology whilst being agnostic to the emergent clinical manifestations. Whereas no single biotypic marker is yet able to predict the emergence of ALS, FTD or their intersection, a multimodal approach to developing a biotypic biomarker profile holds promise for the detection of relevant pathobiological processes. The strength of such an approach would be augmented by also addressing issues of resiliency/susceptibility both in terms of genetic risk susceptibility profiles and developing sensitive biomarkers of genomic and cellular aging. By including such nontraditional markers of disease, a more robust picture of not only the degenerative process but also of those factors that might potentially mitigate or drive a heightened probability of disease can be derived.

ترجمه فارسی چکیده

تعیین زمان بهینه برای درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری در اختلالات نورودژنراتیو نیازمند شناسایی زمانی است که فرآیند پاتوبیولوژیک زیربنایی فعال می‌شود، به‌طور قابل توجهی پیش از ظهور علائم بالینی. فنوتبدیل، ظهور علائم بالینی، ممکن است سال‌ها یا دهه‌ها فعالیت پاتوبیولوژیک ساکت را که تنها با آرایه‌ای از نشانگرها قابل نقشه‌برداری است، پیش‌بینی کند. اسکلتی عضلانی (ALS) و اختلال جلویی-فرونتال (FTD)، به‌طور سنتی به عنوان سندرم‌های بالینی متمایز شناسایی می‌شوند، اما به‌طور فزاینده‌ای به عنوان بخشی از طیفی از سندرم‌های بالینی با ریسک ژنتیکی مشترک و پاتولوژی مشترک شناخته می‌شوند. این طیف بالینی-پاتولوژیک بر پایه تجمع سیتوپلاسمی پروتئین ۴۳ وابسته به DNA TAR (TDP-43) به عنوان نشانه پاتولوژیک عصبی مشترک استوار است. در مقابل، اکثر اختلالات جلویی-فرونتال لوبی (FTLD) که از نظر پاتولوژیک تعریف شده‌اند، با تغییرات در متابولیسم TDP-43 (FTLD-TDP) یا پروتئین میکروتوبولی مرتبط با میکروتوبول (FTLD-tau) مرتبط هستند، و درصد کمتری با جهش‌های ژنتیکی غالب ارثی یا اختلالات در سیستم پروتئازوم یوبریتیک مرتبط هستند. با حرکت حوزه اختلالات نورودژنراتیو به سمت چارچوب‌های تعریف بیماری بر اساس پاتوبیولوژی، فشار فزاینده‌ای برای توسعه نشانگرهایی که پاتوبیولوژی‌های متنوع زیربنای این اختلالات را منعکس کنند و حساسیت این نشانگرها برای تشخیص حضور این پاتوبیولوژی‌ها قبل از فنوتبدیل را تعیین کنند، وجود دارد. به همین منظور، یک کارگاه بین‌المللی در لندن، کانادا در سال ۲۰۲۵ برای بررسی شواهد برای نشانگرهای موجود یا در حال توسعه مناسب برای (۱) تشخیص پاتوبیولوژی ALS یا FTD قبل از فنوتبدیل و/یا (۲) پیش‌بینی فنوتبدیل در افراد در معرض خطر تشکیل شد. چنین نشانگرهایی می‌توانند به عنوان «نشانگرهای بیوتایپی» مفهوم‌سازی شوند که توانایی توصیف فیزیولوژی پاتولوژیک زیربنایی را در حالی که نسبت به manifestations بالینی ظاهر‌شده بی‌طرف هستند، به دام می‌اندازند. در حالی که هیچ نشانگر بیوتایپی منفردی تاکنون قادر به پیش‌بینی ظهور ALS، FTD یا تقاطع آن‌ها نیست، رویکرد چندوجهی برای توسعه یک پروفایل نشانگر بیوتایپی امیدوارکننده برای تشخیص فرآیندهای پاتوبیولوژیک مرتبط است. قدرت چنین رویکردی با حل مسئله‌های مقاومت/حساسیت در مورد پروفایل‌های ریسک حساسیت ژنتیکی و توسعه نشانگرهای حساس سنی ژنومیک و سلولی تقویت می‌شود. با شامل کردن چنین نشانگرهای غیرسنتی بیماری، تصویری قوی‌تر از فرآیند تخریبی و همچنین عواملی که ممکن است بتوانند احتمال بیماری را کاهش دهند یا افزایش دهند، به دست می‌آید.

متن کامل اصلی