Persisting Region-Specific Microglia Activation and Synaptic Imbalance During Remission in a DSS-Induced Colitis Model.

چکیده اصلی

Ulcerative colitis (UC) patients experience cycles of active gut inflammation and remission, with neuropsychiatric comorbidities persisting even during clinical remission. While the dextran sulfate sodium (DSS) mouse model was previously applied to study gut-brain interactions, those studies focused on acute protocols missing the chronic, relapsing-remitting nature of human UC, when patients continue to experience central nervous system symptoms. Thus, we employed a chronic DSS treatment regimen comprising three cycles of active intestinal inflammation followed by remission phases to investigate region-specific microglial dynamics and their functional consequences on neuronal synapses. Transient blood-brain barrier alteration was detected during active chronic inflammation that was resolved during remission. Cortical microglia exhibited sustained iNOS-enriched activation state during remission, which coincided with synaptic imbalance: VGLUT1+ glutamatergic synaptosomes increased significantly in remission, while VGAT+ GABAergic vesicles declined, alongside suppressed neuronal c-fos expression. Hippocampal microglia adopted an ARG1-dominant phenotype with enriched TREM2, P2Y12R, and F4/80 expression during remission, indicating a phagocytic, reparative state. Hippocampal synaptosome analysis revealed selective excitatory enhancement with preserved inhibitory markers. Morphological analysis confirmed region-specific remodeling: cortical microglia displayed delayed process elaboration during remission, while hippocampal responses varied from transient (CA1) to persistent (CA3) somatic hypertrophy. These findings establish that remission from peripheral inflammation does not fully restore brain immune homeostasis. Persistent, region-specific microglial reactivity with cortical pro-inflammatory states associated with synaptic dysfunction and hippocampal adaptive responses preserving circuit integrity provides a mechanistic understanding for neuropsychiatric comorbidities in UC and suggests that brain-targeted therapies may be required to address the full disease burden.

ترجمه فارسی چکیده

بیماران مبتلا به کولیت زخمی (UC) چرخه‌هایی از التهاب فعال روده و بهبودی را تجربه می‌کنند، با این حال اختلالات عصبی روانی حتی در بهبودی بالینی باقی می‌مانند. در حالی که مدل موش DSS قبلاً برای مطالعه تعاملات روده-مغز استفاده شده بود، این مطالعات بر پروتکل‌های حاد تمرکز داشتند و ماهیت مزمن، تکرار-بهبودخواه انسانی UC را که در آن بیماران همچنان علائم سیستم عصبی مرکزی را تجربه می‌کنند، نادیده می‌گرفتند. بنابراین، ما از یک برنامه درمانی مزمن DSS شامل سه چرخه التهاب فعال روده و سپس فازهای بهبودی برای بررسی دینامیک‌های منطقه‌ای میکروگلیا و پیامدهای عملکردی آن‌ها بر روی سیناپس‌های عصبی استفاده کردیم. در حین التهاب مزمن فعال، تغییرات موقت در سد خونی-مغزی شناسایی شد که در حین بهبودی حل شد. میکروگلیای کورتیکال در حین بهبودی، حالت فعال غنی از iNOS را نشان داد که با ناهماهنگی سیناپسی هم‌زمان بود: سیناپتوزوم‌های گلوتامرژیک VGLUT1+ در بهبودی به طور معناداری افزایش یافتند، در حالی که کیسه‌های گاباژریک VGAT+ کاهش یافتند و بیان c-fos عصبی سرکوب شد. میکروگلیای هیپوکامپ در حین بهبودی، پلی‌مورفیسم غالب ARG1 را با غنی شدن در TREM2، P2Y12R و F4/80 به دست آورد که نشان‌دهنده حالت فاگوسیتی و ترمیمی است. تحلیل سیناپتوزوم هیپوکامپ نشان‌دهنده تقویت انتخابی excitatory با حفظ نشانگرهای مهارکننده بود. تحلیل مورفولوژیک بازسازی منطقه‌ای را تأیید کرد: میکروگلیای کورتیکال در حین بهبودی فرآیند elaboration را با تاخیر نشان داد، در حالی که پاسخ‌های هیپوکامپ از هیپرتروفی سوماتیک موقت (CA1) تا پایدار (CA3) متغیر بود. این یافته‌ها نشان می‌دهند که بهبودی از التهاب محیطی به طور کامل هم‌ایستایی ایمنی مغز را بازنمی‌گرداند. فعالیت مداوم و منطقه‌ای میکروگلیا با حالت‌های پرو-التهابی کورتیکال مرتبط با اختلال عملکرد سیناپسی و پاسخ‌های سازگاری هیپوکامپ که حفظ یکپارچگی مدار را تضمین می‌کند، درک مکانیکال برای اختلالات عصبی روانی در UC فراهم می‌کند و پیشنهاد می‌کند که درمان‌های هدفمند مغز ممکن است برای مدیریت کامل بار بیماری مورد نیاز باشند.

متن کامل اصلی