Loss of α-catenin in germ cells impairs spermatogenesis and flagellar function associated with teratozoospermia.

چکیده اصلی

Infertility affects approximately 10%-20% of couples worldwide, with male factors accounting for roughly half of all cases. Teratozoospermia, defined by the occurrence of abnormally shaped sperm, is a significant contributor to male infertility. Here, by analyzing a publicly available RNA array dataset comparing teratozoospermia patients and normal controls, we uncovered disrupted adherens junction (AJ)-associated signaling and defective spermatogenesis within germ cells of teratozoospermia patients. In adherens junctions (AJs), α-catenin ( CTNNA1) anchors the cadherin-catenin complex to the actin cytoskeleton and regulates actin organization, but its role in germ cell development and sperm function remains unknown. We generated a germ cell-specific Ctnna1 conditional knockout mouse model ( Ctnna1 cKO). Homozygous Ctnna1-deficient mice exhibited male infertility with abnormal structure and function of spermatozoa. Single-cell RNA sequencing of control and Ctnna1 cKO testes revealed an accumulation of spermatogonia with impaired differentiation and abnormal acrosome structure in Ctnna1-deficient mice, likely caused by disrupted splicing and meiotic processes through dysregulated vinculin. Additionally, loss of α-catenin disrupted both direct and indirect interactions between spermatogenic cells and Sertoli cells, as evidenced by N-cadherin internalization that mediates their adhesion and by reduced Cyclophilin A/CD147 paracrine signaling essential for spermatogenesis. Mechanistically, loss of α-catenin results in disorganization of the α-catenin/vinculin/N-cadherin complex, leading to defective cell-cell interactions and impairment of spermatogenesis. Collectively, our study establishes α-catenin as a critical regulator of spermatogenesis and germ cell development and highlights its potential as a prognostic biomarker and therapeutic target for male infertility, particularly teratozoospermia.

ترجمه فارسی چکیده

ناباروری در حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد از زوج‌های جهان را درگیر می‌کند و عوامل مردانه حدود نیمی از موارد را تشکیل می‌دهند. آتروزیوزوسپرمی که با اسپرم‌های شکل‌غیرطبیعی تعریف می‌شود، یک عامل مهم ناباروری مردانه است. در این مطالعه، با تحلیل یک مجموعه داده آرایه RNA عمومی که بیماران آتروزیوزوسپرمی و کنترل‌های طبیعی را مقایسه می‌کند، سیگنال‌دهی مرتبط با اتصال چسبنده (AJ) و بلوغ مختل در سلول‌های گرم‌کننده بیماران آتروزیوزوسپرمی کشف شد. آلفا-کاتنین (CTNNA1) در اتصال چسبنده (AJ) پیچک کادهرین-کاتنین را به میکروسیکلوتکستین اکتیین متصل می‌کند و سازماندهی اکتیین را تنظیم می‌کند، اما نقش آن در بلوغ سلول‌های گرم‌کننده و عملکرد اسپرم ناشناخته است. ما یک مدل موش با حذف شرطی Ctnna1 (Ctnna1 cKO) مخصوص سلول‌های گرم‌کننده ایجاد کردیم. موش‌های هموژایک deficient در Ctnna1 ناباروری مردانه را با ساختار و عملکرد غیرطبیعی اسپرماتوزوئید نشان دادند. توالی‌یابی RNA تک‌سلولی از بیضه‌های کنترل و Ctnna1 cKO نشان‌دهنده تجمع سپارماتوگونیا با بلوغ مختل و ساختار آکروسوم غیرطبیعی در موش‌های deficient در Ctnna1 بود، که احتمالاً ناشی از برهم‌خوردن فرایند اسپلیسینگ و میوز از طریق وینکولین تنظیم‌نشده بود. علاوه بر این، از دست رفتن آلفا-کاتنین تعاملات مستقیم و غیرمستقیم بین سلول‌های سپارماتوژنیک و سلول‌های سرولی را مختل کرد. این امر با این واقعیت که N-cadherin داخلی‌سازی می‌شود که اتصال آن‌ها را می‌رساند و سیگنال‌دهی پاراکرین Cyclophilin A/CD147 ضروری برای بلوغ کاهش می‌یابد، اثبات شده است. مکانیکاً، از دست رفتن آلفا-کاتنین منجر به بی‌نظمی در پیچک آلفا-کاتنین/وینکولین/N-cadherin می‌شود که منجر به تعاملات مختل سلول-سلول و اختلال در بلوغ می‌شود. در مجموع، مطالعه ما آلفا-کاتنین را به عنوان یک تنظیم‌کننده حیاتی بلوغ و توسعه سلول‌های گرم‌کننده و پتانسیل آن به عنوان یک نشانگر پیش‌بینی و هدف درمانی برای ناباروری مردانه، به ویژه آتروزیوزوسپرمی، برجسته می‌کند.

متن کامل اصلی