Gq Signaling in Microglia Triggers Interferon Responses and Improves Outcome After Ischemic Stroke.

چکیده اصلی

Post-stroke recovery remains limited despite advances in acute reperfusion therapies, underscoring the need to better understand underlying mechanisms that shape repair. Microglia, the resident immune cells of the central nervous system, orchestrate responses to ischemic injury and critically influence neurovascular remodeling, axonal reorganization, and functional recovery. Emerging evidence indicates that inflammatory preconditioning can reprogram microglial responses to subsequent insults, yet the exact intracellular signaling pathways mediating this adaptive state remain incompletely defined. Here, we used a chemogenetic approach to selectively activate Gq signaling in microglia employing a microglia-specific DREADD mouse model. This strategy mimics Gq-coupled receptor activation in microglia in the absence of peripheral immune engagement. Pre-ischemic Gq activation significantly reduced infarct sizes at 24 h after experimental stroke in female mice and at 7 days in both sexes. Morphological analyses revealed that Gq-conditioned microglia exhibited increased structural complexity, adopting a highly ramified, spatially compact phenotype and higher CD68 expression, indicating increased phagocytic activity. Transcriptional profiling demonstrated that Gq activation primes autophagy-related defense pathways in microglia, resulting in upregulation of interferon-stimulated genes 7 days after stroke in both sexes. Together, our findings identify Gq signaling as a key modulatory pathway capable of reprogramming microglial phenotype and enhancing stroke recovery. These results highlight the plasticity of microglial signaling networks and support targeted modulation of microglial Gq pathways.

ترجمه فارسی چکیده

بازتوانی پس از سکته مغزی با وجود پیشرفت‌های درمان‌های بازگشایی حاد، همچنان محدود است که نشان‌دهنده نیاز به درک بهتر مکانیسم‌های زیربنایی است. میکروگلیا، سلول‌های ایمنی بومی سیستم عصبی مرکزی، پاسخ‌ها را به آسیب ایسکمیک تنظیم می‌کنند و تأثیر مهمی بر بازسازی عروقی عصبی، سازماندهی مجدد آکسون و بازتوانی عملکردی دارند. شواهد جدید نشان می‌دهد که پیش‌شرط‌سازی التهابی می‌تواند پاسخ‌های میکروگلیایی را به آسیب‌های بعدی بازنویسی کند، اما مسیرهای سیگنال‌دهی درونی که این حالت سازگار را می‌رسانند هنوز به‌طور کامل تعریف نشده‌اند. در اینجا، از رویکرد شیمی‌ژنتیکی برای فعال‌سازی انتخابی سیگنال‌دهی Gq در میکروگلیا با استفاده از یک مدل موش DREADD اختصاصی میکروگلیا استفاده شد. این استراتژی شبیه‌سازی‌کننده فعال‌سازی گیرنده‌های متصل به Gq در میکروگلیا در غیاب دخالت سیستم ایمنی محیطی است. فعال‌سازی Gq پیش از سکته اندام‌های قربانی را به‌طور معناداری در ماده خاکستری مغز در ۲۴ ساعت پس از سکته در ماده نر و در ۷ روز در هر دو جنس کاهش داد. تحلیل‌های مورفولوژیک نشان داد که میکروگلیای شرایط‌یافته Gq دارای پیچیدگی ساختاری بیشتر بودند، با پدیفیلیوم کاملاً شاخه‌دار و فشرده فضایی و بیان بالاتر CD68 که نشان‌دهنده فعالیت فاگوسیتیک بیشتر است. پروفایل‌های ترنسکریپتونی نشان داد که فعال‌سازی Gq میکروگلیا را برای مسیرهای دفاعی مرتبط با خودفروپاشی آماده می‌کند که منجر به افزایش ژن‌های تحریک‌شونده توسط اینترفرون در ۷ روز پس از سکته در هر دو جنس می‌شود. در مجموع، یافته‌های ما سیگنال‌دهی Gq را به عنوان یک مسیر تنظیمی کلیدی که قادر به بازنویسی پدیفیلیوم میکروگلیایی و تقویت بازتوانی سکته مغزی است، شناسایی می‌کنند. این نتایج انعطاف‌پذیری شبکه‌های سیگنال‌دهی میکروگلیایی را برجسته می‌سازد و اصلاح هدفمند مسیرهای Gq میکروگلیایی را پشتیبانی می‌کنند.

متن کامل اصلی