Melatonin attenuates diabetic peripheral neuropathy through modulation of the COX2-IRE1α-mediated endoplasmic reticulum stress axis.

چکیده اصلی

BACKGROUND: Diabetic peripheral neuropathy (DPN) involves Schwann cell injury closely linked to endoplasmic reticulum (ER) stress. Melatonin shows neuroprotective potential, but the specific regulatory mechanisms involving the COX2-IRE1α axis remain to be clarified. OBJECTIVES: To investigate the potential regulatory role of melatonin in attenuating DPN through the modulation of the COX2-IRE1α ER-stress signaling axis. METHODS: In-vitro, RSC96 Schwann cells were exposed to high glucose (HG) and treated with melatonin (MT), COX2 overexpression, or IRE1α knockdown. Cell viability, apoptosis, and ER stress markers were assessed. In-vivo, 30 rats were divided into control, DPN and MT-treated DPN groups (n=10). After 4 weeks of treatment, sensory nerve conduction velocity (SNCV), motor nerve conduction velocity (MNCV), sciatic nerve morphology and protein expression in nerve tissues were analyzed. RESULTS: HG significantly reduced cell viability and upregulated ROS and ER-stress markers (P < 0.05). MT treatment dose-dependently mitigated these effects. COX2 overexpression partially reversed MT-mediated protection, while IRE1α knockdown attenuated the damage induced by COX2. In DPN rats, 4-week MT treatment significantly improved MNCV and attenuated nerve morphological degeneration compared to the DPN group (P < 0.05). MT administration was associated with a significant reduction in COX2 and IRE1α protein expression in sciatic nerve tissue, paralleling the in vitro findings. CONCLUSION: Melatonin treatment is associated with improved nerve function and reduced ER stress in DPN models. These protective effects may be mediated via the modulation of the COX2-IRE1α signaling axis, suggesting a potential therapeutic target for DPN.

ترجمه فارسی چکیده

مقدمه: نوروپاتی محیطی دیابتی (DPN) شامل آسیب سلول‌های شوان مرتبط با استرس رتیکولوم (ER) است. ملاتونین پتانسیل محافظتی عصبی دارد، اما مکانیسم‌های تنظیمی خاص شامل محور COX2-IRE1α هنوز روشن نیستند. اهداف: بررسی نقش تنظیمی بالقوه ملاتونین در کاهش DPN از طریق تنظیم محور سیگنالینگ استرس ER COX2-IRE1α. روش‌ها: در vitro، سلول‌های شوان RSC96 در معرض گلوکز بالا (HG) قرار گرفتند و با ملاتونین (MT)، سرانگشتی COX2 یا حذف IRE1α درمان شدند. میزان زنده‌مانی سلول، آپوپتوز و نشانگرهای استرس ER ارزیابی شد. در vivo، ۳۰ موش در گروه‌های کنترل، DPN و DPN درمان شده با MT (n=10) تقسیم شدند. پس از ۴ هفته درمان، سرعت هدایت عصب حسی (SNCV)، سرعت هدایت عصب حرکتی (MNCV)، ریخت‌شناسی عصب سیاتیک و بیان پروتئین در بافت عصبی تحلیل شد. نتایج: HG به طور معنی‌دار میزان زنده‌مانی سلول را کاهش داد و ROS و نشانگرهای استرس ER را افزایش داد (P < 0.05). درمان با MT به صورت وابسته به دوز این اثرات را تعدیل کرد. سرانگشتی COX2 به طور جزئی اثر محافظتی MT را معکوس کرد، در حالی که حذف IRE1α آسیب ناشی از COX2 را کاهش داد. در موش‌های DPN، درمان ۴ هفته‌ای MT به طور معنی‌دار MNCV را بهبود داد و از تخریب ریخت‌شناسی عصب نسبت به گروه DPN کاهش داد (P < 0.05). تجویز MT با کاهش معنی‌دار بیان پروتئین COX2 و IRE1α در بافت عصب سیاتیک همراه بود که با یافته‌های در vitro همسو بود. نتیجه‌گیری: درمان ملاتونین با بهبود عملکرد عصب و کاهش استرس ER در مدل‌های DPN مرتبط است. این اثرات محافظتی ممکن است از طریق تنظیم محور سیگنالینگ COX2-IRE1α mediated باشند، که نشان‌دهنده یک هدف بالقوه درمانی برای DPN است.

متن کامل اصلی