[Data-mechanism integrated optimization and preliminary scale-up study of feeding process in penicillin fermentation].

چکیده اصلی

With the advancement of online monitoring and automation in industrial fermentation, large volumes of production operation data have been accumulated, while their potential value in fermentation regulation and process optimization has not been fully exploited. This study aims to investigate the key causes of titer variation in industrial-scale penicillin fermentation, thereby guiding the optimization of the feeding process. To this end, industrial historical data was analyzed to elucidate the relationships between key process variables and production performance, and to further investigate and validate their physiological regulatory significance. The production titer at harvest, maximum specific production rate (q P, m a x), and initiation timing of secondary metabolism were selected as characterization indicators. Curve similarity and correlation analyses were performed for staged screening of the data of 325 production batches from a 156 m3 industrial fermenter. The results indicated that cumulative glucose feeding amount and dilution rate were the key factors contributing to variations in fermentation performance. Further analysis revealed that a high dilution rate during the late fermentation stage maintained a high specific growth rate (μ), thereby limiting the accumulation of penicillin, a typical secondary metabolite. In contrast, low glucose feeding and reduced dilution rates promoted a decline in μ and enhanced production capacity, quantitatively demonstrating, at the industrial scale, the regulatory role of μ in secondary metabolism. On the basis of these findings, a viable cell electrode was introduced into a 50-L fermentation system to enable online biomass monitoring, and physiological metabolic parameters were used to reproduce industrial fermentation states. Subsequently, dynamic regulation of μ during the production phase was achieved by increasing the feed glucose concentration and optimizing the feeding rate to reduce late-stage dilution rate. Laboratory-scale experiments showed that the glucose conversion efficiency, titer, and fermentation index increased by 22.06%, 16.10%, and 16.42%, respectively. Preliminary scale-up results based solely on increasing feed glucose concentration demonstrated a 6.56% increase in titer, a 4%-5% improvement in overall production, and a 2.20% increase in fermentation index. This study developed a data-mechanism integrated strategy for fermentation process optimization, providing a new approach for precise regulation and optimization of large-scale biomanufacturing processes.

ترجمه فارسی چکیده

با پیشرفت نظارت آنلاین و اتوماسیون در فرآوری صنعتی، حجم زیادی از داده‌های عملیات تولید تجمع یافته است، اما پتانسیل ارزش آن‌ها در تنظیم و بهینه‌سازی فرآیند به طور کامل بهره‌برداری نشده است. این مطالعه به بررسی دلایل کلیدی تغییرات غلظت در فرآوری صنعتی پنی‌سیلین می‌پردازد تا به بهینه‌سازی فرآیند تغذیه هدایت شود. برای این منظور، داده‌های تاریخی صنعتی تحلیل شد تا روابط بین متغیرهای فرآیند کلیدی و عملکرد تولید روشن شود. شاخص‌های شامل غلظت در برداشت، نرخ تولید ویژه حداکثر (qP,max) و زمان آغاز متابولیسم ثانویه انتخاب شدند. تحلیل شباهت منحنی و همبستگی برای غربالگری داده‌های ۳۲۵ دسته تولید از یک مخزن فرآوری صنعتی ۱۵۶ متری انجام شد. نتایج نشان داد که مقدار تجمعی تغذیه گلوکز و نرخ رقیق‌سازی عوامل کلیدی در تغییرات عملکرد فرآوری بودند. تحلیل‌های بیشتر نشان داد که نرخ رقیق‌سازی بالا در مرحله پایانی فرآوری، نرخ رشد ویژه بالا (μ) را حفظ کرد که منجر به محدود شدن تجمع پنی‌سیلین شد. در مقابل، تغذیه گلوکز کم و نرخ رقیق‌سازی پایین، کاهش μ را تسهیل و ظرفیت تولید را افزایش داد. بر اساس این یافته‌ها، الکترود سلول‌های زنده در یک سیستم فرآوری ۵۰ لیتری معرفی شد تا نظارت آنلاین بر زیست‌توده انجام شود. سپس، تنظیم پویای μ در مرحله تولید با افزایش غلظت گلوکز تغذیه و بهینه‌سازی نرخ تغذیه برای کاهش نرخ رقیق‌سازی در مرحله پایانی محقق شد. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داد که بهره‌وری تبدیل گلوکز، غلظت و شاخص فرآوری به ترتیب ۲۲٫۰۶٪، ۱۶٫۱۰٪ و ۱۶٫۴۲٪ افزایش یافتند. نتایج مقیاس‌دهی اولیه مبتنی بر افزایش غلظت تغذیه گلوکز نشان‌دهنده افزایش ۶٫۵۶٪ در غلظت، بهبود ۴ تا ۵٪ در تولید کلی و افزایش ۲٫۲۰٪ در شاخص فرآوری بود. این مطالعه استراتژی ادغام داده-مکانیزمی برای بهینه‌سازی فرآوری توسعه داد.

متن کامل اصلی