Manganese dioxide nanoparticles attenuate pathological retinal angiogenesis by inhibiting the PLK1/AKT/FOXO1 signaling axis.

چکیده اصلی

Pathological retinal neovascularization (RNV) is a primary etiology of irreversible vision loss in debilitating conditions such as diabetic retinopathy and retinal vein occlusion. While metal-oxide nanomaterials have emerged as potent candidates for anti-angiogenic intervention, their clinical translation remains constrained by persistent biosafety concerns and inherent cytotoxicity. Manganese dioxide nanoparticles (MnO2NPs), distinguished by their robust enzyme-mimetic activity and microenvironment-responsive properties, have demonstrated substantial therapeutic promise in oncology; however, their specific function and underlying mechanisms in RNV remain largely uncharacterized. This study provides a systematic investigation into the anti-angiogenic potential of MnO2NPs and identifies molecular pathways that may underlie their activity, representing a step toward mechanistic proof-of-concept. Our results demonstrate that MnO2NPs possess exceptional biocompatibility bothin vitroandin vivo. These nanoparticles exert a potent, dose-dependent inhibitory effect on the proliferation, migration, and sprouting of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Moving toin vivovalidation, MnO2NPs demonstrate a distinct capacity to modulate physiological retinal vascular development in neonatal mice and, more critically, markedly attenuate pathological neovascularization in an oxygen-induced retinopathy model. Mechanistically, integrated transcriptomic analysis revealed a significant modulation of angiogenesis-related gene clusters, which-along with Western blot validation-confirmed that MnO2NPs exert their effects by targeting the PLK1/AKT/FOXO1 signaling axis. In conclusion, MnO2NPs emerge as a compelling and innovative therapeutic candidate for managing vision-threatening ocular vascular disorders. These findings not only offer a targeted pharmacological intervention for retinal diseases but also provide a mechanistic blueprint for the rational design of next-generation multifunctional nanomedicines.

ترجمه فارسی چکیده

رگ‌زایی غیرطبیعی شبکیه (RNV) علت اصلی از دست دادن غیرقابل برگشت بینایی در بیماری‌هایی مانند دیابت شبکیه و انسداد سیاهرگی شبکیه است. ذرات نانویی اکسید منگنز (MnO2NPs) به دلیل فعالیت شبیه‌ساز آنزیمی و ویژگی‌های واکنش‌گر به محیط میکرو، در سرطان‌شناسی پتانسیل درمانی بالایی دارند، اما نقش و مکانیسم آن‌ها در RNV هنوز مشخص نیست. این مطالعه نشان می‌دهد که MnO2NPs در شرایط آزمایشگاهی و در حیوانات، زیست‌سازگاری بالا دارند و بر رشد، مهاجرت و شاخه‌زنی سلول‌های اندوتلیال رگ‌های سیاهرگی جنینی انسان (HUVECs) اثر مهارکننده قوی و وابسته به دوز دارند. در مدل بیماری شبکیه ناشی از اکسیژن، این ذرات نانویی رگ‌زایی غیرطبیعی را به طور چشمگیری کاهش می‌دهند. مکانیسم اثر، تحلیل ترنسکریپتومیک نشان داد که MnO2NPs از طریق هدف قرار دادن مسیر سیگنال‌دهی PLK1/AKT/FOXO1 عمل می‌کنند.

متن کامل اصلی